Клиника истинной полицитемии - стадии, осложнения

Общие сведения

Полицитемия (болезнь Вакеза, эритремия, эритроцитоз) – заболевание группы хронических лейкозов, характеризующееся повышенной продукцией эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, увеличением ОЦК, спленомегалией.

Заболевание является редкой формой лейкемии: ежегодно диагностируется 4-5 новых случаев полицитемии на 1 млн. населения. Эритремия развивается преимущественно у пациентов старшей возрастной группы (50-60 лет), несколько чаще у мужчин.

Актуальность полицитемии обусловлена высоким риском развития тромботических и геморрагических осложнений, а также вероятностью трансформации в острый миелобластный лейкоз, эритромиелоз, хронический миелолейкоз.

Полицитемия

Полицитемия

Типы миелопролиферативных неоплазий

При миелопролиферативных неоплазиях слишком много клеток крови производит костный мозг

Миелопролиферативные неоплазии (МПН) представляют собой своеобразный вид патологии костного мозга. Под этим названием объединяется группа заболеваний, при которых продуцируется в костном мозге слишком большое количество клеток крови.

Костный мозг — это мягкая жировая ткань, расположенная в центре крупных костей. Он имеет сотовую или губчатую структуру, состоящую из высоко организованной сетки, заполненной жидкостью. Жидкость содержит стволовые клетки, а также эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, находящихся на разных стадиях своего развития.

Обычно организм поддерживает динамическое, но относительно стабильное количество клеток в кровотоке. Клетки стареют, умирают и удаляются из кровообращения. Их потеря возмещается новыми клетками, которые продуцирует костный мозг.

Когда необходимо возместить недостаток определенного типа клеток (лейкоциты, эритроциты или тромбоциты), стволовые клетки начинают делиться. Появляются клетки, которым необходимо пройти несколько стадий созревания, чтобы они стали полноценными, способными выполнять свои функции. Обычно только полностью созревшие клетки выходят из костного мозга в кровоток.

При МПН в костном мозге возникают очаги гиперплазии (избыточной продукции) предшественников определенных типов клеток крови, что приводит к увеличению количества их зрелых форм. Помимо этого, из-за бурного роста предшественников в костном мозге страдают другие ростки нормальных клеток крови.

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелолейкоз, хроническая миелогенная лейкемия) (ХМЛ) — обычно встречается у взрослых (в основном в возрасте старше 65 лет), дети болеют очень редко. В начале заболевания редко присутствует симптоматика, поэтому ХМЛ обычно диагностируется случайно во время сдачи анализа крови по поводу других причин.

Начальные симптомы не специфичны, похожи на менее серьезные заболевания. Обычно пациент жалуется на слабость, дискомфорт в животе, который вызван увеличением селезенки, а также на необъяснимую потерю веса.

ХМЛ — это следствие генетической мутации, называемой BCR / ABL1, в результате чего происходит избыточная продукция гранулоцитов (подгруппа белых клеток крови, лейкоцитов). Если заболевание не лечить со временем развивается анемия, ухудшается иммунитет, появляются серьёзные подкожные кровоизлияния, увеличивается селезенка.

Полицитемия вера (первичная полицитемия, истинная полицитемия) — заболевание, при котором в костном мозге образуется слишком много предшественников эритроцитов. Перепроизводство клеток возникает при отсутствии задействования нормальных механизмов регуляции выработки эритроцитов.

В кровь из костного мозга выбрасывается слишком большое количество эритроцитов. Это увеличивает вязкость крови, ее движение по сосудам замедляется, повышается риск тромбообразования, что обуславливает появление следующей симптоматики: головной боли, головокружение, проблемы со зрением.

Причина возникновения полицитемии вера — это генетическая мутация. Существуют и другие причины, которые приводят к увеличению количество эритроцитов в кровотоке; например, хронический дефицит кислорода в крови, который возникает при эмфиземе, хронической обструктивной болезни легких или длительном проживание на высокогорье. Такое состояние называют реактивной или вторичной полицитемией.

Первичный миелофиброз (ПМФ, ранее известный как хронический идиопатический миелофиброз и агногенная миелоидная метаплазия) — заболевание, при котором клетки соединительной ткани разрастаются в костном мозге, мешают ему нормально функционировать.

Это может привести к появлению очагов экстрамедуллярной гемопоэза (выработке клеток крови вне костного мозга, обычно в печени или селезенке). При данном заболевании эритроциты, попадающие в кровоток, как правило, неправильной формы, похожи на капли, а не на вогнутые в центре круги.

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — заболевание, характеризующееся появлением большого количества мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов) в костном мозге, а также устойчивым и значительным повышением количества тромбоцитов в крови, избыток которых ухудшает реологию крови, что увеличивает риск тромбообразования (возникновения инсульта головного мозга, инфаркта сердца).

С другой стороны, так как тромбоциты функционируют неправильно, при эссенциальной тромбоцитопении, возможно, появление серьезных кровотечений. Заболевание не следует путать со вторичным (реактивным) тромбоцитозом, когда повышенное количество тромбоцитов в крови, связано с неопухолевыми поражениями костного мозга.

Для МПН характерно медленное прогрессирование, новые симптомы появляются по мере увеличения количества клеток в крови

Хотя миелопролиферативные неоплазии относятся к неизлечимым заболеваниям, их медленное развитие, а также современные методы лечения позволяют на протяжении многих лет контролировать болезнь. Для каждой из МПН существует своя вероятность перехода в острый лейкоз.

Причины полицитемии

Развитию полицитемии предшествуют мутационные изменения полипотентной стволовой гемопоэтической клетки, дающей начало всем трем клеточным линиям костного мозга. Наиболее часто выявляется мутация гена тирозинкиназы JAK2 с заменой валина фенилаланином в 617 позиции. Иногда наблюдается семейная заболеваемость эритремией, например, среди евреев, что может свидетельствовать в пользу генетической корреляции.

При полицитемии в костном мозге присутствуют 2 вида клеток-предшественников эритроидного кроветворения: одни из них ведут себя автономно, их пролиферация не регулируется эритропоэтином; другие, как и положено, являются эритропоэтинзависимыми. Считается, что автономная популяция клеток представляет собой не что иное, как мутантный клон – основной субстрат полицитемии.

В патогенезе эритремии ведущая роль принадлежит усиленному эритропоэзу, следствием которого служит абсолютный эритроцитоз, нарушение реологических и свертывающих свойств крови, миелоидная метаплазия селезенки и печени. Высокая вязкость крови обусловливает склонность к сосудистым тромбозам и гипоксическому повреждению тканей, а гиперволемия вызывает повышенное кровенаполнение внутренних органов. В финале полицитемии отмечается истощение кроветворения и миелофиброз.

Классификация полицитемии

В гематологии различают 2 формы полицитемии - истинную и относительную. Относительная полицитемия развивается при нормальном уровне эритроцитов и снижении объема плазмы. Данное состояние носит название стрессовой или ложной полицитемии и не рассматривается в рамках данной статьи.

Истинная полицитемия (эритремия) по происхождению может быть первичной и вторичной. Первичная форма является самостоятельным миелопролиферативным заболеванием, в основе которого лежит поражение миелоидного ростка кроветворения. Вторичная полицитемия обычно развивается при повышении активности эритропоэтина; данное состояние является компенсаторной реакцией на общую гипоксию и может встречаться при хронической легочной патологии, «синих» пороках сердца, опухолях надпочечников, гемоглобинопатиях, при подъеме на высоту или курении и т. д.

Истинная полицитемия в своем развитии проходит 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

I стадия (начальная, малосимптомная) – длится около 5 лет; протекает бессимптомно или с минимально выраженными клиническими проявлениями. Характеризуется умеренной гиперволемией, небольшим эритроцитозом; размеры селезенки в норме.

II стадия (эритремическая, развернутая) подразделяется на две подстадии:

  • IА – без миелоидной трансформации селезенки. Отмечается эритроцитоз, тромбоцитоз, иногда – панцитоз; по данным миелограммы – гиперплазия всех ростков кроветворения, выраженный мегакариоцитоз. Длительность развернутой стадии эритремии 10-20 лет.
  • IIВ – с наличием миелоидной метаплазии селезенки. Выражены гиперволемия, гепато- и спленомегалия; в периферической крови – панцитоз.

III стадия (анемическая, постэритремическая, терминальная). Характерны анемия, тромбоцитопения, лейкопения, миелоидная трансформация печени и селезенки, вторичный миелофиброз. Возможны исходы полицитемии в другие гемобластозы.

Симптомы полицитемии

Проявления МПН весьма вариабельны — от полного отсутствия видимых признаков болезни до острого развития опасных для жизни осложнений. На протяжении нескольких лет заболевание может себя никак не проявлять, стать «неожиданной находкой» в период прохождения медицинского обследования.

  • необъяснимая потеря веса;
  • быстрая утомляемость и слабость;
  • увеличенная селезенка (спленомегалия) — старые или аномальные клетки депонируются в органе, они извлекаются из кровотока. Спленомегалия приводит к появлению чувства распирания в левом подреберье;
  • желудочно-кишечное кровотечение или подкожные, причиной которых является недостаток нормальных тромбоцитов;
  • ночной профузный пот;
  • боль в костях и суставах;
  • бледность кожных покровов из-за анемии (недостаток гемоглобина в крови);
  • частые инфекционные заболевания;
  • головная боль, головокружение, чувство онемения в конечностях, проблемы со зрением.

Чрезмерное количество эритроцитов в крови при полицитемии вера повышает ее вязкость, что приводит к появлению головной боли, головокружению, зрительным нарушениям, зуду, парестезиям (онемение или покалывание в конечностях).

Полицитемия вера и первичная тромбоцитемия могут прогрессировать до миелофиброза, особенно часто это происходит у пациентов старше 60 лет. На ранних стадиях миелофиброз обычно себя никак не проявляет.

По мере его прогрессирования у больных появляются слабость, одышка, увеличивается селезенка. В конечном итоге костный мозг практически полностью замещается соединительной тканью, продукция клеток крови резко сокращается.

Эритремия развивается длительно, постепенно и может быть обнаружена случайно при исследовании крови. Ранние симптомы, такие как тяжесть в голове, шум в ушах, головокружение, ухудшение зрения, зябкость конечностей, расстройство сна и др., часто «списываются» на преклонный возраст или сопутствующие заболевания.

Наиболее характерной чертой полицитемии служит развитие плеторического синдрома, обусловленного панцитозом и увеличением ОЦК. Свидетельством полнокровия служат телеангиэктазии, вишнево-красная окраска кожи (особенно лица, шеи, кистей рук и других открытых участков) и слизистых (губ, языка), гиперемия склер. Типичным диагностическим признаком служит симптом Купермана – окраска твердого нёба остается нормальной, а мягкое нёбо приобретает застойный цианотический оттенок.

Другим отличительным симптомом полицитемии является кожный зуд, усиливающийся после водных процедур и иногда имеющий нестерпимый характер. К числу специфических проявлений полицитемии также относится эритромелалгия – болезненное жжение в кончиках пальцев, которое сопровождается их гиперемией.

В развернутой стадии эритремии могут возникать мучительные мигрени, боли в костях, кардиалгия, артериальная гипертензия. У 80% пациентов обнаруживается умеренная или выраженная спленомегалия; печень увеличивается несколько реже. Многие больные полицитемией замечают повышенную кровоточивость десен, появление синяков на коже, длительные кровотечения после экстракции зубов.

Следствием неэффективного эритропоэза при полицитемии является повышение синтеза мочевой кислоты и нарушение пуринового обмена. Это находит клиническое выражение в развитии так называемого уратового диатеза - подагры, мочекаменной болезни, почечной колики.

Результатом микротромбозов и нарушения трофики кожи и слизистых оболочек служат трофические язвы голени, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Наиболее часты в клинике полицитемии осложнения в виде сосудистых тромбозов глубоких вен, мезентериальных сосудов, портальных вен, церебральных и коронарных артерий. Тромботические осложнения (ТЭЛА, ишемический инсульт, инфаркт миокарда) выступают ведущими причинами смерти больных полицитемией. Вместе с тем, наряду с тромбообразованием, больные полицитемией склонны к геморрагическому синдрому с развитием спонтанных кровотечений самой различной локализации (десневых, носовых, из вен пищевода, желудочно-кишечных и др.).

Лабораторные анализы

Общий клинический анализ крови (ОАК) (развернутый клинический анализ крови) позволяет оценить содержание гемоглобина, количество эритроцитов, гематокрит, количество лейкоцитов, тромбоцитов.

Гемоглобин — сложный железосодержащий белок, который помогает эритроцитам переносить кислород из легких к другим органам. Обычно при полицитемии вера уровень гемоглобина повышен. И как правило, чем больше эритроцитов, тем выше уровень гемоглобина.

Если уровень гемоглобина у женщин выше 16,0 г/дл., а у мужчин  16,5 г/дл, то это может указывать на полицитемию вера.

Один из параметров клинического анализа крови — это гематокрит (объем красных кровяных клеток в крови). Так как при заболевании наблюдается избыток эритроцитов, то есть превышение клеточной составляющей крови над жидкостной, то гематокрит при полицитемии вера выше нормы.

Мазок крови

Исследование под световым микроскопом образцов крови, окрашенных по специальной методике, позволяет обнаружить аномальные эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, которые встречаются при миелофиброзе и других заболеваниях костного мозга.

Эритропоэтин

Эритропоэтин — стимулятор выработки костным мозгом эритроцитов

Тест на эритропоэтин позволяет определить количество этого гормона в крови. Эритропоэтин продуцируется почечными клетками, он стимулирует костный мозг — увеличивается продукция эритроцитов. При полицитемии вера эритропоэтин должен быть низким.

Общий анализ крови

Клинический анализ крови с цитоморфологическим исследованием используется при диагностике и мониторинге МПН. С его помощью проводится изучение количественного и качественного состава форменных элементов крови.

Развернутый клинический анализ крови может помочь определить серьезность выявленных изменений в составе крови, диагностировать их причину, контролировать течение заболевания и определить эффективность проводимого лечения.

  • Для полицитемии вера характерно увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов и иногда лейкоцитов.
  • При миелофиброзе в крови часто выявляются незрелые гранулоциты, деформированные каплеобразные эритроциты и незрелые эритроциты, имеющие ядра, количество лейкоцитов и эритроцитов часто уменьшено.
  • При тромбоцитемии количество тромбоцитов значительно увеличено, наряду с этим встречаются гигантские тромбоциты, конгломераты слипшихся клеток.

Изменения в клеточном составе крови встречаются не только при МПН, но и при многих других заболеваниях. Поэтому для исключения или подтверждения диагноза необходимы исследование костного мозга и генетические тесты.

Выявление мутаций в генах JAK2, MPL или CALR позволяет поставить окончательный диагноз

Если врач подозревает, что не всё в порядке с костным мозгом, то он может назначить или аспирационную биопсию или трепанобиопсию. Цель этих процедур — получить образец костного мозга для дальнейшего исследования.

Врач-морфолог, рассматривая биопсийный материал под микроскопом и оценивая нарушения костного мозга, уже на этом этапе диагностического поиска может предоставить информацию, позволяющую поставить окончательный диагноз.

  • Цитогенетический анализ включает микроскопическое исследование хромосом. Материалом для исследования может быть кровь или костный мозг. Этот анализ позволяет выявить нарушения в хромосомном аппарате, которые встречаются при хроническом миелобластном лейкозе.
  • Генетические тесты позволяющие выявить определенные мутации — важный инструмент в диагностике и выборе лечения МПН.
    • Тест на BCR-ABL — транслокация в гене BCR / ABL1 встречается при хроническом миелоидном лейкозе.
    • JAK2 тест — мутация, которая выявляется при полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и первичном миелофиброзе.
    • Тест MPL — мутация, связанная с эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом.
    • Тест CALR — мутации, которая встречается при эссенциальной тромбоцитемии и первичном миелофиброзе.

Эритропоэтин — это гормон, который стимулирует костный мозг, заставляют его больше производить эритроцитов. При полицитемии вера его уровни в крови очень низкие или он вообще отсутствует. При вторичной полицитемии его уровни, как правило, выше нормы.

Диагностика полицитемии

Гематологические изменения, характеризующие полицитемию, являются определяющими при проведении диагностики. При исследовании крови выявляется эритроцитоз (до 6,5-7,5х1012/л), повышение гемоглобина (до 180-240 г/л), лейкоцитоз (свыше 12х109/л), тромбоцитоз (свыше 400х109/л). Морфология эритроцитов, как правило, не изменена; при повышенной кровоточивости может обнаруживаться микроцитоз. Достоверным подтверждением эритремии служит увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 32-36 мл/кг.

Для исследования костного мозга при полицитемии более информативно проведение не стернальной пункции, а трепанобиопсии. При гистологическом исследовании биоптата выявляется панмиелоз (гиперплазия всех ростков кроветворения), в поздних стадиях полицитемии - вторичный миелофиброз.

Для оценки риска развития осложнений эритремии проводятся дополнительные лабораторные тесты и инструментальные исследования – функциональные печеночные пробы, общий анализ мочи, УЗИ почек, УЗДГ вен конечностей, ЭхоКГ, УЗДГ сосудов головы и шеи, ФГДС и др. При угрозе тромбогеморрагических и метаболических нарушений необходимы консультации соответствующих узких специалистов: невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, уролога.

Рентгенологическое исследование и другие методы медицинской визуализации назначается с целью поиска очагов скопление аномальной клеток в средостении, селезенке и печени.

Лечение

С целью нормализации объема ОЦК и снижения риска тромботических осложнений первой мерой являются кровопускания. Эксфузии крови проводятся в объеме 200-500 мл 2-3 раза в неделю с последующим восполнением удаленного объема крови физиологическим раствором или реополиглюкином. Следствием частых кровопусканий может явиться развитие железодефицитной анемии. Кровопускания при полицитемии могут быть успешно заменены эритроцитаферезом, позволяющим извлечь из кровотока только эритроцитарную массу, вернув плазму.

В случае выраженных клинико-гематологических изменений, развития сосудистых и висцеральных осложнений прибегают к миелодепрессивной терапии цитостатиками (бусульфан, митобронитол, циклофосфамид и др.). Иногда проводится терапия радиоактивным фосфором. Для нормализации агрегатного состояния крови назначаются гепарин, ацетилсалициловая кислота, дипиридамол под контролем коагулограммы; при геморрагиях показаны трансфузии тромбоцитов; при уратном диатезе - аллопуринол.

Течение эритремии носит прогрессирующий характер; заболевание не склонно к спонтанным ремиссиям и самопроизвольному излечению. Больные пожизненно вынуждены находиться под наблюдением гематолога, проходить курсы гемоэксфузионной терапии. При полицитемии высок риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Частота трансформации полицитемии в лейкоз составляет 1% у пациентов, не проходивших химиотерапевтическое лечение, и 11-15% у получавших цитостатическую терапию.

Миелопролиферативные неоплазии на сегодняшний день считаются неизлечимыми заболеваниями. Основными целями лечения являются замедление темпов прогрессирования болезни, борьба с ее проявлениями и осложнениями.

  • Для некоторых пациентов подходит выжидательная тактика, которая предусматривает пристальное наблюдение (регулярное посещение своего врача, периодическая сдача анализов). Как правило, пациенту рекомендуется прием аспирина с целью предотвращения образования тромбов.
  • Флеботомия (кровопускание) — процедура, которая аналогична сдаче донорской крови, применяется часто при полицитемии вера, позволяет удалить избыток клеток из кровообращения. При полицитемии вера частые терапевтические флеботомии нормализуют количество эритроцитов в крови, что приводит к облегчению симптоматики заболевания, предотвращает развитие осложнений.
  • Существует и лекарственные средства, которые способны сократить количество «ненужных» клеток. Примером такого лекарства является химиотерапевтический препарат. гидроксимочевина, она может сократить количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, не причиняя серьёзный вред организму (у этого цитостатика мало побочных эффектов).
  • Переливание крови используется для восполнения недостатка клеточных элементов в кровотоке (нормальных эритроцитов или тромбоцитов), который возникает из-за болезни или применения химиотерапевтических препаратов.
  • Если увеличена селезенка, она может быть удалена хирургическим путем. В случае невозможности выполнения хирургического вмешательства, проводится лучевая терапия на селезенку. Это позволяет убрать из организма аномальные клетки.
  • Химиотерапия, подобная той, что применяется при лечении острого миелоидного лейкоза, используется в тех ситуациях, когда течение миелопролиферативных заболеваний осложняется бластным кризом. Из костного мозга в кровь попадает большое количество аномальных бластов (предшественников зрелых клеток крови).
  • При тяжёлой форме заболевания или ее прогрессирование показана трансплантация костного мозга (другое название — трансплантация гемопоэтических клеток). В настоящее время данный метод лечения МПН считается единственным, который способен избавить пациента от заболевания.
  • Используется также таргетная терапия, позволяющая ингибировать аномальные белки. Их появление связано с генетическими мутациями, которые выявлены при некоторых миелопролиферативных неоплазиях. Например, при хронической миелоидной лейкемии применяются ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб), блокирующие аномальный белок BCR-ABL.
  • Руксолитиниб ингибирует белок JAK2, он используется при лечении первичного миелофиброза среднего и высокого риска и миелофиброза, который возник на фоне полицитемии или тромбоцитемии. Эффективность других таргетных препаратов изучаются в клинических исследованиях.

Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass