Миелодиспластический синдром МДС какие анализы назначаются прогностические критерии лечение

Ключевые слова

  1. миелодиспластический синдром;

  2. рефрактерная анемия;

  3. рефрактерная тромбоцитопения;

  4. рефрактерная нейтропения;

  5. рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами;

  6. рефрактерная цитопения с множественной дисплазией;

  7. рефрактерная анемия с избытком бластов;

  8. острый миелоидный лейкоз;

  9. эритропоэтин;

  10. циклоспорин А;

  11. антитимоцитарный глобулин;

  12. спленэктомия;

  13. децитабин;

  14. азацитидин;

  15. малые дозы цитарабина;

  16. трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

  • Анемия

  • Бластные клетки

  • Дисплазия

  • Диспоэз

  • Кровоточивость

  • Миелодиспластический синдром

  • Моносомия 7

  • Рефрактерная анемия

  • Сидеробласты

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

  • Цитопения

Список сокращений

МДС – миелодиспластический синдром

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ЩФ – щелочная фосфотаза

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ПИ – протромбиновый индекс

МНО – международное нормализованное отношение

МКЦ - мегакариоциты

ДЭБ – диэпоксибутан

ALIP –атипичное скопление миелоидных предшественников

ОЛ - острый лейкоз

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

РАИБ – рефрактерная анемия с избытком бластов (RAEB)

РАКС - рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

РЦМД - рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

РЦМД и КС - рефрактерная цитопения с умльтилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

ЭКГ - электрокардиография

leyk_24.jpg

HLA – лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости

  1. Самочатова Е.В. Миелодисплатические синдромы. Практическое руководство по детским болезням под. общей ред. В. Ф. Коколиной и А.Г. Румянцева, Т.4 «Гематология/онкология детского возраста» С.436-440.
  2. McKenna RW. Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in children. Am J Clin Pathol. 2004;№122(suppl 1):58–69.
  3. Niemeyer CM, Baumann I. Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol 2008;№45:60-70.
  4. Rau T. K., Shreedhara A. K, Kumar S. Myelodysplastic Syndromes in Children: Where Are We Today? The Ochsner Journal 2012; №12:216–220.
  5. Glaubach, Lisa J. Robinson, Seth J. Corey Pediatric Myelodysplastic Syndromes: They Do Exist! Pediatr Hematol Oncol 2014; № 36 (1):1-7.
  6. Морозова Е.В. Миелодиспластический синдром (классификация, диагностика, лечение) методическое пособие для врачей-гематологов, онкологов, врачей общей практики. М-во здравоохранения и социального развития РФ, Санкт-Петербургский гос. мед. ун-т им. акад. И. П. Павлова, Каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак. ПДО. Санкт-Петербург, 2009.
  7. Niemeyer CM, Kratz CP, Hasle H. Pediatric myelodysplastic syndromes. Curr Treat Options Oncol.2005;6:209–214.
  8. Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, et al. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer 2012;12:599–612.
  9. G?hring G, Michalova K, Beverloo HB, et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 2010; №116:3766-3769
  10. Козарезова Т.И. Апластические анемии и миелодиспластическии синдром у детей РБ (эпидемиология, этиология, молекулярно-мембранные механизмы патогенеза). Автореф. дис. … д – ра мед.наук: М., 1995. – 43 с.
  11. Shin M. G., Kajigaya S., Levin B. C., Young N. S. Mitochondrial DNA mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2003; № 101: 3118-3125.
  12. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011; №478:64–69.
  13. Hasle H., Alonzo T.A., Auvrignon A., Behar C., Chang M. et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007; №109(11):4641-4647.
  14. Kardos G., Baumann I., Passmore S. J., Locatelli F., Hasle H., Schultz K. R. et el. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 2003; №102:1997 - 2003.
  15. . Niemeye C. M., Baumann I. Classification of Childhood Aplastic Anemia and Myelodysplastic Syndrome ASH Education Book 2011; № 1: 84-89.
  16. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Первичные миелодиспластические синдромы у детей (эпидемиологические исследования). Охрана материнства и детства. 2005; № 1(6): с.80-85.
  17. Хачатрян Л.А. Клиника, диагностика и лечение ювенильного миеломоноцитарного лейкоза и миелодиспластического синдрома у детей. Автореф. дис…….канд. мед. наук: М., 2008. – 34 с.
  18. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Lacour B., Kaatsch P. International Classification of Childhood Cancer, third edition. Cancer 2005; №103:1457–1467.
  19. Occhipinti E, Correa H, Yu L, Craver R. Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer. 2005; №44:240–244.
  20. Tarek Elghetan M. Myelodysplastic Syndromes in Children. Arch Pathol Lab Med 2007; № 131: 1110-1116.
  21. Семочкин С.В., Толстых Т.Н., Румянцев А.Г. Миелодиспластические синдромы: терапевтические проблемы и решения (обзор литературы). Онкогематология. 2012; № 2: с.57-67.
  22. List A.F., Vardiman J., Issa J.-P. J., DeWitte T.M. Myelodysplastic Syndromes . Hematology 2004; 297-317.
  23. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н., Кожанова В.Ф., Масловская Т.М. Морфо - функциональная характеристика гемопоэза у детей с первичным миелодиспластическим синдромом. Здравоохранение. 2002; № 6: с. 29 – 31.
  24. Cantu Rajnoldi A., Fenu S., Kerndrup G., van Wering E.R., Niemeyer C.M., Baumann I. Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphology group of the European Working Group of MDS in childhood (EWOG-MDS). Ann Hematol. 2005; №84:429–433.
  25. Gohring G., Michalova K., Beverloo H.B., et al. Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome.Blood 2010; №116:3766–3769.
  26. Fitzgerald K., Harrington A., Leder P. RAS pathway signals are required for notch-mediated oncogenesis . Oncogene. 2000; №19:4191 – 4198.
  27. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al. Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatric Blood Cancer 2013; №60:705–710.
  28. Hofmann I. Pediatric myelodysplastic syndromes. Journal of ematopathology 2015; № 8(3):127–141.
  29. Strahm B, Nollke P, Zecca M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 2011; №25:455–462.
  30. Масчан М.А., Хачатрян Л.А., Скворцова Ю.В., Курникова Е.Е., Шашелева Д.А., Бобрынина В.О., Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В., Байдильдина Д.Д., Новичкова Г.А., Масчан А.А.Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 2011; № 1:45-56.
  31. Litzow M. R., Tarima S., Perez W. S., Bolwell B. J., Cairo М. S., et al. Allogeneic transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Blood 2010; № 115(9):1850-1857.
  32. Stary J., Locatelli F., Niemeyer C.M. Stem cell transplantation for aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 2005; №35:13–16.
  33. Yoshimi A., Mohamed M., Bierings M., et al. on behalf of the European Working Group of MDS in Chi ldho od (EW OG -MD S). Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcom similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocyt ic leukemia. Leukemia 2007; №21: 556-560.
  34. Рац А.А., Станчева Н.В., Семенова Е.В., Морозова Е.В., Быкова Т.А., Екушов К.А., Федюкова Ю.Г., Кожокарь П.В., Смиренникова М.М., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Влияние различных факторов на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей и подростков с миелодиспластическим синдромом. Росс. Журнал детской гематологии и онкологии. 2014; № 2:35.
  35. Malcovati L, et al. WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) for predicting survivalin Myelodysplastic syndromes. ASH Annual Meeting, 2005;106 (#788).

Алло-ТГСК

 -

аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

АТГ

?

антитимоцитарный глобулин

ВОЗ

?

Всемирная организации здравоохранения

ИСТ

?

иммуносупрессивная терапия

МДС

?

миелодиспластические синдромы

МДЦ

?

цитарабин в малых дозах/малые дозы цитарабина

МРБ

?

минимальная резидуальная болезнь

ОМЛ

?

острые миелоидные лейкозы

ПР

?

полная ремиссия

РА

?

рефрактерная анемия

РАИБ

?

рефрактерная анемия с избытком бластов

РАКС

?

рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами

РЦМД

?

рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

ТГСК

?

трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТПСК

?

трансплантация периферических стволовых клеток

ФАБ

?

классификация Франко-Американско-Британской группы экспертов

ЦСА

?

циклоспорин А

ЭПО

?

эритропоэтин

EBMT

?

European Society for Blood and Marrow Transplantation

FISH

?

флуоресцентная гибридизация in situ

IBMTR

?

International Bone Marrow Transplant Registry Database

IPSS

?

International Prognostic Scoring System

IPSS-R

?

Revised International Prognostic Scoring System

WPSS

?

WHO classification-based Prognostic Scoring System

Термины и определения

Миелодиспластические синдромы (МДС)-гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации гемопоэтической стволовой клетки и характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острый лейкоз (ОЛ).

Рефрактерная анемия-вариант МДС, для которого характерна анемия ( Нв<100 г/л), чаще нормо или макроцитарного характера, возможно в сочетании с лейкопенией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

1%) или костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках красного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная нейтропения-вариант МДС, для которого характерна нейтропения (нейтрофилы <1,8 x109/л), возможно в сочетании с анемией или тромбоцитопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

1%) или костном мозге (< 5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется только в клетках гранулоцитарного ряда более, чем в 10%.

Рефрактерная тромбоцитопения-вариант МДС, для которого характерна тромбоцитопения (тромбоциты <100 x109/л), возможно в сочетании с анемией или лейкопенией, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами - вариант МДС, для которого характерна анемия, чаще нормо или макроцитарного характера, диагностически значимым является обнаружение кольцевых форм сидеробластов в костном мозге более, чем в 15% клеток, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови , при этом дисплазия выявляется в клетках красного ряда более чем в 10%, в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках - менее, чем в 10%.

Рефрактерная цитопения с мультилинейной (множественной) дисплазией -вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

1%) и костном мозге (<5%), без абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой и дисплазия выявляется более, чем в 10% клеток 2 и более ростков кроветворения.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-1—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты без палочек Ауэра в периферической крови составляют менее 5%, а в костном мозге от 5 до 9%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

Рефрактерная анемия с избытком бластов-2—вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности без абсолютного моноцитоза, при этом бласты, возможно с палочками Ауэра, в периферической крови составляют от 5 до 19%, в костном мозге от 10 до 19%, процент кольцевых форм сидеробластов может быть любой, так же, как и степень дисплазии.

МДС с изолированной делецией (5q)- вариант МДС, для которого характерна анемия (Нв<100 г/л), чаще макроцитарного характера, возможно в сочетании с нормальным или повышенным количеством тромбоцитов, без увеличения процента бластных клеток в периферической крови (<

1%) или костном мозге (<5%), без увеличения кольцевых форм сидеробластов и абсолютного моноцитоза в периферической крови, при этом дисплазия выявляется в клетках эритроидного ряда и мегакариоцитах, при цитогенетическом исследовании костного мозга определяется изолированная делеция (5q).

МДС-неклассифицируемый – вариант МДС, для которого характерна цитопения, любой степени выраженности, процент бластных клеток в периферической крови ? 1%, в костном мозге <5%, без абсолютного моноцитоза и увеличения процента кольцевых форм сидеробластов, дисплазия выявляется менее, чем в 10% клеток в 1 и более ростках кроветворения, при этом обнаружены цитогенетические аномалии, патогномоничные для МДС.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)-миелоидная направленность бластных клеток.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)-лимфоидная направленность бластных клеток.

Дисплазия (от греч. ??? dys -- нарушение ????? plaseo -- образую) — морфологические отклонения от нормально развития, выявляемые на всех уровнях от клетки до тканей, органов и отдельных частей тела.

Под дисмиелопоэзом подразумевают любые количественные, качественные и кинетические нарушения, которые определяются в гемопоэтических клетках и кроветворной ткани костного мозга. При дифференцированном подсчете миелокариоцитов в миелограмме необходимо исследовать не менее 500 ядросодержащих клеток костного мозга, при подсчете лейкоцитов в периферической крови -- не менее 200.

Полная ремиссия—полная нормализация показателей гемограммы (гемоглобин > 110,0 г/л, нейтрофилы ? 1,0 ? 109/л, бластные клетки 0%, тромбоциты > 100,0 х 109/л), бластные клетки в костном мозге <5%, возможна персистирующая дисплазия.

Частичная ремиссия- те же критерии , что и для полной ремиссии, однако бласты в костном мозге более 5 %.

Костно-мозговая ремиссия- снижение бластных клеток в костном мозге до 5 и менее процентов, и это снижение более, чем на 50% от исходных значений, при этом в периферической крови нет полного восстановления показателей гемограммы.

Стабилизация- отсутствие частичной ремиссии, но нет признаков прогрессирования в течение более 8 недель.

Гематологическое улучшение

Эритроидный ответ-повышение цифр гемоглобина на 15 г/л и более, снижение зависимости от трансфузий эритроцитсодержащими компонентами.

Тромбоцитарный ответ - Увеличение чилса тромбоцитов >30х109/л, снижение зависимости от трансфузий тромбоцитных концентратов.

Нейтрофильный ответ - увеличение числа нейтрофилов более, чем на 100% от исходных значений.

Отсутствие эффекта – летальный исход на фоне терапии или прогрессирование заболевания.

Рецидив –возрат количетсва бластных клеток к исходному; снижение на 50% и более числа тромбоцитов и нейтрофилов от максимальных значений во время ремиссии; снижение показателей Нв на 15 г/л и более, появление трансфузионной зависимости от эритроцитсодержащих компонентов.

Прогрессия заболевания- Увеличение количества бластных клеток более, чем на 50% и переход из первоначального варианта МДС в более продвинутый (РА в РЦМД, РЦМД в РАИБ -1, РАИБ-1 в РАИБ-2), при этом в анализах крови может отмечаться снижение показателей на 50% от максимальных значений и снижение Нв более, чем на 20г/Л, появление трансфузионной зависимости.

Трансформация/прогрессия в ОМЛ констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга или периферической крови более 20 % бластных клеток.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом цитогенетическими методами не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным. При уменьшении количества клеток с хромосомными нарушениями минимум на 50% оценивается как частичный цитогенетический ответ.

Полихимиотерапия — наиболее оправданное сочетание цитостатических препаратов, которое позволяет добиться максимально положительного эффекта, в частности полной ремиссии, у онкогематологических больных.

Иммуносупрессивная терапия—комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно в течение года и более, включающий антитимоцитарный глобулин, циклоспорин, и другие методы иммуносупрессивной терапии, позволяющий добиться максимально положительного эффекта и длительной выживаемости больных гипопластичными формами МДС.

Трансплантация гемопоэтических клеток крови—под этим термином объединены трансплантация гемопоэтических стволовых клеток костного мозга периферической крови, костного мозга и пуповинной (плацентарной) крови.

Эритроцитсодержащие компоненты- компоненты донорской крови, содержащие эритроциты ( эритроцитная масса, эритроцитная взвесь и т.д.).

Тромбоцитный концентрат – компонент донорской крови, содержащий тромбоциты.

Общая выживаемость. Для построения кривой общей выживаемости анализируют временные параметры всех больных, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть больного от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива).

Миелодиспластические синдромы (МДС) представляют собой гетерогенную группу клональных заболеваний системы крови, характеризующихся цитопенией, признаками дисмиелопоэза и высоким риском трансформации в острые миелоидные лейкозы (ОМЛ).[1,2]

Рефрактерная анемия (РА) - Составляет 5-10% от всех случаев МДС у взрослых [55], встречается в основном у пожилых людей.Заболевание характеризуется монолинейной дисплазией, затрагивающей эритроидную линию.

Степень дисплазии варьирует и может быть выражена минимально. Неэффективный дизэритропоэз ведет к развитию анемии. Эритроциты имеют нормохромные/нормоцитарные либо нормохромные/макроцитарные характеристики.

Уровень бластных клеток в периферической крови не превышает 1%. Количество эритроидных предшественников в к/м колеблется от выраженного снижения до значимого повышения. Дизэритропэз манифестирует, главным образом, с поражения ядер, в виде «выбухания», внутриядерных мостиков и кариорексиса, многоядерности и мегалобластоидных изменений.

Цитоплазматические изменения включают вакуолизацию, а также положительную реакцию на кислую фосфатазу как диффузную, так и гранулярную. Цитогенетические аномалии встречаются в 25% случаев и не являются специфическими (del 20q, 8, аномалии 5-й и/или 7-й хромосом) [68].

Приложение В. Информация для пациентов

Миелодиспластические синдромы (МДС)—это группа различных заболеваний костного мозга, проявляющихся в том, что костный мозг не вырабатывает достаточного количества здоровых клеток крови. МДС часто называют «болезнью недостаточности костного мозга».

Основными признаками МДС является цитопения. Цитопения это снижение количества эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, Помимо низкого количества клеток крови, зрелые клетки крови, циркулирующие в системе кровообращения, могут неправильно функционировать из-за так называемой дисплазии.

Основными типами цитопений являются:

  1. анемия-сниженное содержание эритроцитов в 1 мкл крови, но чаще используют параметры гемоглобина: у больных проявлениями анемии являются – бледность кожных покровов, слабость, повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, сердцебиение, одышка как в покое так и при физической нагрузке.

Для каждого пациента существует свое, пороговое значение гемоглобина, при котором начинают появляться и усиливаться данные симптомы, которые заставляют обратиться к врачу и в дальнейшем помогают оценивать состояние пациента.
  1. лейкопения –низкое содержание лейкоцитов в 1 мкл крови. Снижение показателей лейкоцитов и нейтрофилов, а так же нарушение их функции, не сказывается на общем самочувствии пациентов, однако приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений.

  2. тромбоцитопения -низкое содержание тромбоцитов в 1 мкл крови, у больных с тромбоцитопенией нередко появляется геморрагический синдром ( появление на коже и слизистых красных пятен-геморрагий, кровоточивость десен, чаще во время проведения гигиенических процедур, кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта и т.д.), с учетом нарушенной функции тромбоцитов эти проявления могут быть при уровне тромбоцитов > 20x109/л, однако чаще они встречаются при показателях менее 20х109/л.

Для диагностики МДС необходимо выполнить исследование крови, костного мозга с определение особенностей кариотипа (определить – есть поломки хромосом или нет), а так же провести полное терапевтическое обследование.

Это поможет врачу подтвердить наличие или отсутствие МДС, выяснить наличие сопутствующей патологии, а так же выбрать тактику дальнейшей терапии.

В настоящее время существует много методов лечения МДС. Выбор зависит от варианта МДС, особенностей кроветворения, группы риска, возраста пациента, наличия и тяжести сопутствующей патологии, наличия подходящего по HLA-системе донора.

Решение о начале той или иной терапии, особенно о начале реализации программы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, принимается врачом совместно с больным и его родственниками.

Адекватное выполнение пациентом назначений врача, своевременное соблюдение всех установленных правил позволяет получить максимально возможный результат.

Большинство классификаций в качестве прогностических факторов учитывают, прежде всего, недостаточность к/м кроветворения и относительное содержание бластных клеток.

Ранее предложенная система прогнозирования IPSS не позволяет прогнозировать заболевание у детей. Проанализированные данные по МДС у детей показали, что с плохой выживаемосью коррелирует двух-трехлинейная цитопения и уровень бластных клеток свыше 5% в к/м, в то время как цитогенетические аномалии имеют меньшую прогностическую значимость.

Прогрессия заболевания может происходить быстро, в случаи ее развития прогноз очень плохой. В связи с этим рекомендуется проведение ранней ТГСК.

Миелодиспластический синдром (МДС) – группа заболеваний, характеризующаяся нарушением миелоидной линии кроветворения. Заболевание более характерно для лиц старше 60 лет, у детей частота встречаемости 1,8 на 1 млн детей.

В большинстве случаев МДС возникает без какой-либо причины, однако, вероятность его развития повышена у людей с определенными генетическими аномалиями (напр., синдром Дауна, анемия Фанкони, нейрофиброматоз и др.).

Как правило, основные жалобы связаны с развитием анемического синдрома – слабость, утомляемость, бледность кожных покровов и слизистых, одышка, головокружения – не поддающимся обычному лечению препаратами железа и витаминами.

Поскольку диагноз «МДС» является диагнозом исключения (с большим рядом врожденных патологий и иммунодефицитных состояний), для его точного установления необходимо обязательное проведение следующих исследований:

  • Общий клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества клеток, их форм и размеров;

  • Биохимический анализ крови и коагулограмма (свертываемость крови);

  • Определение группы крови, резус-фактора, маркеров вирусных гепатитов;

  • Трепанобиопсия (специальной иглой извлекается небольшой «столбик» костной ткани вместе с костным мозгом) с целью анализа «архитектоники» костного мозга, выявления изменений во всех ростках кроветворения и определения числа бластных клеток;

  • Цитохимическое, цитогенетическое, молекулярно-генетическое, морфологическое исследование костного мозга, позволяющие выявить аномалии хромосом, мутации генов, что необходимо для проведения дифференциальной диагностики многих врожденных и приобретенных заболеваний;

  • Иммунологические исследования периферической крови с определением уровня сывороточных иммуноглобулинов – проводится с целью выявления патологий клеточного звена иммунитета;

  • HLA-типирование пациентов и родственников - поиск донора гемопоэтических стволовых клеток, оптимально соответствующего реципиенту (больному), является одним из основных условий успешности лечения МДС у детей.

  • Проба Кумбса;

  • ДЭБ-тест;

  • Электрофорез гемоглобина

Последние три исследования проводятся с целью исключения аутоиммунных гемолитических анемий, врожденных иммунодефицитных состояний и иных форм недостаточности костного мозга.

Обязательными являются проведение УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, Рентгенограмма органов грудной клетки (при выявлении патологических изменений - Компьютерная томография органов грудной клетки), ЭКГ (при выявлении изменений – ЭХО-КГ).

Единственным методом, позволяющим полностью излечить пациента, является аллогенная трансплантация костного мозга. Химиотерапия с использованием обычных цитостатиков малоэффективна и не приводит к долговременной ремиссии.

Ряду пациентов требуется проведение заместительной терапии компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами), терапии факторами роста (стимулируют кроветворение), антибактерильной и противогрибковой терапии (при наличии инфекционных очагов).

1.2 Этиология и патогенез

Этиология МДС мультифакторная,, не исключена роль внешних факторов окружающей среды (ионизирующее излучение, химические агенты и др.), но основную роль играет генетическая предрасположенность. Описаны различные синдромы у детей, ассоциированные и предрасполагающие к развитию МДС, например, нейрофиброматоз I типа, анемия Фанкони, тяжелая врожденная нейтропении (синдром Костмана), синдрома Дауна или синдрома Нунана [6,7]. Этиологические факторы, специфичные для МДС, на сегодняшний день не установлены.

Патогенез МДС является результатом многоступенчатого процесса, характеризующегося аккумуляцией генетических повреждений. Хотя природа инициальных и последующих мутаций в данной группе не известна, при цитогенетическом и молекулярном анализе у пациентов с МДС обнаруживаются аберрации [8-12].

В 80-90 % случаев этиология МДС неизвестна, в 10-15 % развитию заболевания предшествовала цитостатическая и/или лучевая терапия, которая проводилась по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса.

Изучение патогенеза МДС на протяжении нескольких десятков лет позволило выделить несколько основополагающих этапов развития этих заболеваний. Воздействие повреждающих факторов на плюрипотентные стволовые гемопоэтические клетки (ГСК) приводит к формированию клонального кроветворения, включающего все клеточные линии, реактивное изменение стромального микроокружения и лимфатической системы, их взаимное воздействие с ГСК, что приводит к увеличению пролиферации и апоптоза в костном мозге.

1.3 Эпидемиология

МДС является редким заболеванием и составляет 4% от всех злокачественных гематологических заболеваний, ежегодная заболеваемость 1,8 на 1 млн детей в возрасте от 0 до 14 лет [1,16,17].

В Европе и США заболеваемость в общей популяции составляет около 4-5 случаев на 100 тыс. населения в год. Более 80 % пациентов – это люди старше 60 лет. После 60 лет частота увеличивается до 20-50 случаев на 100 тыс.

человек в год. В целом в Европе ежегодно диагностируют примерно 25 тыс. новых случаев. Учитывая неуклонное «старение» населения Европы, полагают, что число пациентов с МДС будет в ближайшие десятилетия лишь возрастать.[1,2,3,4,5]

Статистических данных о заболеваемости и распространенности МДС в России нет.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D 46 – Миелодиспластический синдром

Миелодиспластические синдромы (D46)

D46.0 –Рефрактерная анемия без сидеробластов , так обозначенная;

D46.1 –Рефрактерная анемия с сидеробластами;

D46.2 - Рефрактерная анемия c избытком бластов

D46.3 -Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации

D46.4 -Рефрактерная анемия неуточненная

D46.7- Другие миелодиспластические синдромы

D46.9- Миелодиспластический синдром неуточненный

Миелодиспластический синдром – классификация

Рефрактерная анемия

Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевидными сидеробластами

МДС, ассоциированный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (5q- синдром)

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1

Рефрактерная анемия с избытком бластов – 2

Необходимо отметить, что МДС, развившиеся на фоне врожденных заболеваний с костно-мозговой недостаточностью, сложно классифицировать согласно FAB критериям.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания

А. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Б. Хронический миеломоноцитарный лейкоз

В. Хронический миелоидный лейкоз, РН-негативный

Синдром Дауна

А. Транзиторное нарушение миелопоэза

Б. Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз

МДС sui generis (своеобразный)

А. Рефрактерная цитопения (менее5% бластов в костном мозге)

Б. Рефрактерная анемия с избытком бластов (5-20% бластов)

В зависимости от характера изменений, повреждаемого типа клеток различают следующие разновидности МДС:

  1. Миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия – длится больше 6 месяцев. При проведении анализа крови фиксируются единичные бласты. В костном мозге обнаруживается дисплазия эритроидного ростка.
  2. Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией – характеризуется наличием единичных бластов, фиксируются панцитопения, рост уровня моноцитов. В костном мозге изменениям подвержено меньше 10 % клеток.
  3. Миелодиспластический синдром с мультилинейной дисплазией – цитотпения, без увеличения бластных клеток.
  4. Неклассифицируемый миелодиспластический синдром – характеризуется цитопенией, наличием единичных бластов. Концентрация их не превышает 5 %.
  5. Миелодиспластический синдром с избытком бластов – цитопения без моноцитоза, без увеличения бластных клеток в периферической крови.
  6. Миелодиспластический синдром, ассоциированный с изолированной делецией 5q – форма, обусловленная нарушением генного аппарата. В анализе прослеживаются анемия, тромбоцитоз; концентрация бластов превышает 5 %. При цитогенетическом исследовании обнаруживается изолированная делеция 5q гена.
МДС следует классифицировать в соответствии с актуальными критериями ВОЗ, 2008 года[6] .
  • Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией:

    - рефрактерная анемия (РА);

    - рефрактерная нейтропения (РН);

    - рефрактерная тромбоцитопения (РТ)

  • Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)

  • Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД

  • Рефрактерная анемия с избытком бластов -1 (РАИБ-1)3

  • Рефрактерная анемия с избытком бластов -2(РАИБ-2)4

  • МДС с изолированной делецией (5q).

  • МДС неклассифицируемый (МДС-Н)

Критерии диагноза представлены в таблице №1.

Таблица №1. ВОЗ –классификация МДС.

Нозологическаяформа

Изменения в гемограмме

Изменения в костном мозге

Рефрактерная цитопения с однолинейной дисплазией:

  • рефрактерная анемия (РА);

  • рефрактерная нейтропения (РН);

  • рефрактерная тромбоцитопения (РТ)

  • Одно или 2-х ростковая цитопения1

  • Бласты - нет или < 1%2

  • Моноциты < 1 х 109/л

  • Дисплазия в одном ростке кроветворения ? 10% клеток

  • < 5% бластных клеток

  • < 15% кольцевых сидеробластов

Рефрактерная анемия с «кольцевыми» сидеробластами (РАКС)

  • Дисплазия только клеток эритроидного ряда

  • < 10% клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с признаками дисплазии

  • < 5% бластных клеток

  • ? 15% кольцевых сидеробластов

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД)

  • Цитопения

  • Бласты – нет или < 1%2

  • Палочки Ауэра – нет

  • Моноциты < 1,0 х 109/л

  • Дисплазия ? 10% клеток двух или более гемопоэтических линий

  • < 5% бластов

  • < 15% кольцевых сидеробластов

  • Нет палочек Ауэра

Рефрактерная анемия с избытком бластов -1

(РАИБ-1)3

  • Цитопения

  • Бласты <5%

  • Палочки Ауэра - нет

  • Моноциты <1,0 х 109/л

  • Моно- или мультилинейная дисплазия

  • 5-9% бластов

  • Нет палочек Ауэра

Рефрактерная анемия с избытком бластов -2

(РАИБ-2)4

  • Цитопения

  • Бласты 5-19%

  • Палочки Ауэра ±3

  • Моноциты < 1 х 109/л

  • Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения

  • Бластные клетки 10-19%

  • Палочки Ауэра ±3

МДС с изолированной делецией (5q)

  • Анемия

  • Бласты ? 1%

  • Тромбоциты в норме или повышены

  • Дизэритропоэз

  • Бластные клетки <5%

  • Нормальное или увеличенное количество одноядерных мегакариоцитов

  • Нет палочек Ауэра

  • Изолированная делеция (5q)

МДС неклассифицируемый

(МДС-Н)

  • Цитопения

  • Бласты ? 1%2

  • Палочки Ауэра – нет

  • Дисплазия менее чем в 10% клеток в 1 или более ростках кроветворения в сочетании с цитогенетическими аномалиями, характерным для МДС5

  • Бластные клетки < 5%

  • Нет палочек Ауэра

1. 2-х ростковая цитопения иногда встречается. Случаи с панцитопенией классифицируются как МДС-Н.

2. Если в ПКМ бласты < 5%, в периферической крови бласты 1%, то этот вариант заболевания относится к МДС-Н.

3. Если в ПКМ бласты < 5%, в периферической крови бластов 2-4%, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-1.

4. Если в ПКМ бласты < 10%, в периферической крови бласты < 5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, то этот вариант заболевания относится к РАИБ-2.

5. Несбалансированные аномалии кариотипа: -7 или del(7q), -5 или del(5q), i(17q) или t(17p), -13 или del (13q), del(11q), del(12p) или t(12p), del(9q), idic(X)(q13).

Сбалансированные аномалии кариотипа: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26,2;q22,1), t(1;3)(p36,3;q21,2), inv(3)(q21q26,2), t(2:11)(p21;q23), t(6:9)(p23;q34).

Не рассматриваются как окончательное доказательство МДС: 8, del(20q), -Y. [6]

2.1 Жалобы и анамнез

Основными жалобами при МДС являются слабость, утомляемость, бледность кожных покровов, слизистых, головокружения, повышенная кровоточивость (носовые, десневые), симптомы интоксикации (в частности, повышение температуры, повышенное потливость, снижение массы тела), наличие очагов инфекции, но в ряде случаев жалобы могут отсутствовать [1,2,4-6,17].

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на семейный анамнез (семейные формы МДС, а также наличие других онкологических заболеваний в семье), длительность заболевания (обычно речь идет о длительном анамнезе) и основные клинико- лабораторные характеристики в дебюте заболевания (нередко в дебюте отмечаются одно/двухлинейные цитопении, рефрактерные к проводимой терапии: витаминотерапии, гормональной терапии, терапии препаратам железа [1,4,17].

При МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже геморрагический синдром и инфекционные осложнения, продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет [1,2,3,4,5].

При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни больного, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний, особенной онкогематологический , аутоиммунных и др.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Основные клинические проявления МДС не специфичны, и наиболее часто обусловлены как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения: цитопенический синдром (анемический синдром, геморрагический синдром, лейкопения) инфекционные осложнения, В-симптомы, спленомегалия, аутоиммунные проявления.

Анемический синдром – анемические жалобы (слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, сердцебиение) могут быть разной степени выраженности и встречаются в 80- 90% случаев МДС.

Геморрагический синдром— клинически значимая тромбоцитопения в анализах крови отмечена в 25-70 % случаев, геморрагические проявления в дебюте заболевания отмечены в 15-30% (петехиальные высыпания на коже и слизистых, носовые, десневые, маточные, почечные и желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в склеры и головной мозг), отражают не только степень тромбоцитопении, но и тромбоцитопатии.

Инфекционные осложнения-увеличение частоты инфекционных осложнений ( 10-40%) обусловлено нейтропенией и дисфункцией гранулоцитов, которая проявляется нарушением фагоцитарной адгезии, хемотаксисом. Наиболее частыми из инфекционных проявлений являются бактериальные пневмонии, абсцессы кожи и оппортунистические инфекции, включая вирусные, пневмоцистные, микобактериальные.

Спленомегалия — селезенка может быть увеличена незначительно, на 1-2 см.

В-симптомы—снижение массы тела, субфебрилитет в вечернее время, потливость, боли

Аутоиммунные проявления ~ в 10% МДС манифестирует с аутоиммунного процесса: системный васкулит, некротический панникулит, серонегативный артрит, ревматическая полимиалгия, Кумбс-положительная гемолитическая анемия, перикардит, плеврит. [1,2,3,4,5]

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  • Специалисты гематологи;

  • Специалисты онкологи;

  • Специалисты терапевты;

  • Специалисты анестезиологи-реаниматологи;

  • Клинические фармакологи;

  • Студенты медицинских ВУЗов.

leyk_t28.jpg

Методология сбора доказательств

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • Обзоры опубликованных мета-анализов;

  • Систематические обзоры с таблицами доказательств.

leyk_t29.jpg

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

  • Консенсус экспертов;

  • Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.5).

Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств

Уровни достоверности доказательств

Описание

1

Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1

Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ

1-

Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2

Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи

2

Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2-

Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3

Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)

4

Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

  • Консенсус экспертов;

  • Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.6)

Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций

Уровни убедительности рекомендаций

Описание

A

Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов

B

Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1 или 1

C

Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2 , напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2

D

Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2

Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.

Методология валидизации рекомендаций

Методы валидизации рекомендаций:

  • Внешняя экспертная оценка;

  • Внутренняя экспертная оценка.

leyk_t30.jpg

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по Гематологии и научных конференциях Национального гематологического общества.

Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.

Окончательная редакция:

  1. Врачи - детские гематологи 31.08.29
  2. Врачи-Онкологи 31.08.57
  3. Врачи-Педиатры 31.08.19
  4. Врачи общей врачебной практики (семейная медицина) 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Крупные мета-анализы

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

Хорошо организованные исследования «случай-контроль»

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

A

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

B

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

C

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

D

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Не рекомендовано

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 2 года

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр на первом этапе постановки диагноза позволяет с большой вероятностью исключить наследственные формы апластической анемии (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить тяжесть состояния пациента, что определяется степенью выраженности анемического, геморрагического синдромов, наличием симптомов интоксикации и очагов инфекции [1,17].

  • Рекомендуется при оценке клинического статуса больных обратить внимание на:
leyk_t31.jpg

физическое и психомоторное развитие ребенка;

 наличие стигм дисморфогенеза;

наличие аномальной пигментации кожных покровов;

 геморрагический синдром;

 анемический синдром;

leyk_t32.jpg

 симптомы интоксикации;

 наличие и степень выраженности гепатоспленомегалии;

 наличие лимфаденопатии;

 паранеопластические симптомы, например реактивный артрит.

Осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния кожных покровов, слизистых; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии;

2.3 Лабораторная диагностика

leyk_25.jpg

Ведущими симптомами МДС являются цитопении, которые диагностируют при стойком снижении гематологических показателей ниже пороговых значений: Hb < 100 г/л; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1,5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 109/л.

Все диагностические процедуры направлены на исключение реактивных цитопений или других клональных заболеваний кроветворной системы. При дифференциальной диагностике необходимо учитывать анамнестические данные о возможной предшествующей химиотерапии, облучении, иммунотерапии, лечении препаратами радиоактивного йода, профессиональных вредностях, связанными с воздействием вредных веществ (особенно бензола), потреблении алкоголя, курении, склонности к спонтанным кровотечениям и инфекциям.

У молодых пациентов необходимо принять во внимание состояния, указывающие на наследственные нарушения гемопоэза, такие как анемия Фанкони и заболевания связанные с нарушением длины теломер (наследственный дискератоз, апластическая анемия и др.).

Дисплазия ростков миелопоэза неклонального характера может быть обусловлена целым спектром этиологических факторов.

В12/фолат-дефицитных анемиях; врожденной дизэритропоэтической анемии;

  • аутоиммунных гемолитических анемиях;

  • пароксизмальной ночной гемоглобинурии;

  • алкогольной интоксикации;

  • вирусных инфекциях (гепатиты В и С, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус B19);

  • инфекционных заболеваниях (милиарный туберкулез, малярия, лейшманиоз)

  • отравлении бензином, свинцом и другими тяжелыми металлами;

  • как проявление паранеопластической реакции, в том числе при вовлечении костного мозга при лимфомах/лейкозах;

  • аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит);

  • дефиците меди и/или избыточном поступлении цинка с пищей.

2. Дисгранулопоэз может наблюдаться:

  • при использовании лекарственных препаратов (Г-КСФ, иммунодепрессанты);

  • при вирусных инфекциях (ВИЧ, ЭБВ);

  • как проявление паранеопластической реакции;

  • после химиотерапии в период восстановления костного мозга.

3. Дисмегакариоцитопоэз может наблюдаться:

  • при ВИЧ-инфекции;

  • реактивном/паранеопластическом миелофиброзе;

  • при трансплантации костного мозга и после проведенной химиотерапии.

Спектр лабораторных исследований, который поможет в верификации диагноза МДС, представлен ниже.

После полного терапевтического обследования больного, исключившего «вторичный» характер цитопении, необходимо проведение гематологического обследования, которое включает в себя:

  • морфологическое исследование периферической крови и костного мозга для оценки аномалий клеток периферической крови и клеток предшественников;

  • трепанобиопсию костного мозга;

  • цитогенетическое исследование для выявления хромосомных аномалий.

Первичное подтверждение МДС целесообразно проводить в специализированных гематологических центрах (отделениях). Для адекватной верификации диагноза и оценки динамики течения болезни требуются повторные исследования костного мозга через несколько недель, месяцев или даже лет.

В случае если дисплазия присутствует в костном мозге лишь в одном из ростков кроветворения менее, чем в 10% клеток, нет увеличения количества бластов в периферической крови или костном мозге, кольцевые сидеробласты составляют менее 15% от эритроидных предшественников и не выявлено цитогенетических аномалий, то до окончательной верификации диагноза МДС рекомендовано выполнить повторное исследование костного мозга через 3-6 мес.

, в зависимости от динамики клинических проявлений. Такие пациенты, как правило, имеют умеренную цитопению, и быстрое прогрессирование заболевания у них маловероятно. Диагноз рефрактерной анемии (РА) является правомочным, если после 6 мес.

Для верификации диагноза, определения варианта заболевания и выбора тактики терапии необходимо полное терапевтическое и гематологическое обследование [1,2,3,4,5]

  • Рекомендуется исследование клинического анализа крови тромбоциты ретикулоциты [1,2,4,5]

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

  • Рекомендуется общий клинический анализ крови [1,5,17,23]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика необходима с целью исключения других заболвеаний, в том числе, онкологических, а также сопутствующей патологии для проведения грамотной сопроводительной терапии.
  • Рекомендуется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, средостения, забрюшинного пространства и малого таза.

Инструментальные метолы исследования позволяют проводить дифференциальную диагностику цитопенического синдрома и при МДС выявить наличие сопутствующей патологии [1,2,3,4,5]

  • Рекомендуется выполнение УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, включая печень, селезенку, поджелудочную железу, желчный пузырь, лимфатические узлы, в том числе и периферические. [1,4,5]

    Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
  • Рекомендуется УЗИ щитовидной железы. [1]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Таргетная терапия

Терапевтический потенциал эпигенетической таргетной терапии при ОМЛ может быть применим при МДС. Идентификация биологических путей, которые активируются при мутациях, могут служить для персонализации терапии у пациентов с МДС. Характеристика генома пациента до и после терапии является критерием эффекта.

При секвентировании генома (M.J.Walter et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.
leyk_t33.jpg

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности).

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

  • Рекомендуется сопроводительная терапия, а именно:
leyk_t34.jpg

Заместительная терапия компонентами крови (эритроцитами, тромбоцитами);

 Хелаторная терапия (при перегрузке железом после множественных трансфузий) – дефероксамин, деферазирокс;

 Факторы роста – Г-КСФ, эритропоэтин, тромбопоэтин

 Противомикробная (антибактериальная, противогрибковая).

Необходимость и длительность сопроводительной терапии определяет врач.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

  • Рекомендуется консультации специалистов: Осмотр - окулиста, невропатолога (по показаниям), кардиолога, гинеколога, уролога, маммолога, гепатолога (по показаниям), гастроэнтеролога (по показаниям), ревматолога (по показаниям), эндокринолога (по показаниям), онколога ( по показаниям), отоларинголога (по показаниям) [1]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

3.2 Хирургическое лечение

  • Рекомендуется выполнение спленэктомии [1]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

  • Рекомендована при наличии HLA-совместимого родственного донора всем пациентам с миелодиспластическим синдром  трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациент должен быть направлен в специализированный гематологический центр, где выполняется ТГСК пациентам с МДС [30-31].
  • При отсутствии HLA-совместимого родственного донора рекомендован поиск неродственного HLA-совместимого донора. При отсутствии HLA-совместимого донора при «продвинутых» вариантах МДС (РАИБ) необходимо рассмотреть вопрос о возможности проведения гапло-ТГСК [30, 32-33].

Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass