Миеломная болезнь крови классификация лечение и прогноз

Причины возникновения и группы риска

Причины развития миеломы достоверно неизвестны. Можно выделить лишь общие факторы, способствующие проявлению онкологических заболеваний в целом. Довольно часто миелома обнаруживается у людей пожилого возраста (старше 65 лет), людей, подвергающихся воздействию какого-либо ионизирующего излучения, имеющих длительный контакт с продуктами нефтепереработки, асбестом и другими токсическими веществами.

По статистике среди темнокожего населения миелома встречается почти вдвое чаще, чем среди белокожих наций, однако причину такого распределения до сих пор не смогли выявить.

Точные причины, приводящие к возникновению данного заболевания, не выявлены. Предположительными этиологическими факторами считаются:

  1. Ионизирующее излучение.
  2. Длительный контакт с токсическими веществами.
  3. Продолжительная антигенная стимуляция.
  4. Инфицированность вирусом герпеса 8 типа.

Действие наследственного фактора для миеломы сомнительно, однако иногда она встречается у членов одной семьи.

К факторам риска для миеломной болезни относятся:

  1. Возраст старше 40 лет (средний возраст больных — 65 лет).
  2. Мужской пол.
Множественная миелома
Причина, по которой происходит озлокачествление плазматических клеток, не установлена. Предположительно, имеет место генетическая предрасположенность. В качестве мутагенных факторов могут выступать вирусные инфекции, ионизирующая радиация (в том числе лучевая терапия), канцерогены, цитостатические препараты (химиотерапия), хроническая интоксикация. У 10% людей, страдающих моноклональной гаммапатией, она трансформируется в миеломную болезнь.

К предрасполагающим факторам относятся все то, что оказывает подавляющее действие на иммунную систему: ожирение, вредные привычки, нездоровый образ жизни, стрессонеустойчивость и т. д.

Плазмоциты в тканях костного мозга чаще возникают у мужчин, чем у женщин. Это связано с тем, что в организме мужчины половые гормоны начинают ослабевать. Как правило, рак крови возникает в возрасте от 40 и до 70 лет.

Дополнительные факторы:

  1. Генетическая предрасположенность. Основная причина скрывается в мутации гена, а он в свою очередь отвечает за созревание В-лимфоцитов.
  2. Часто патология возникает на фоне ожирения. В этом случае причина заключается в нарушенном обмене веществ, тем самым повышается риск быстрого созревания злокачественных клеток.

Как мы говорили выше, что чаще всего патология возникает на фоне радиоактивного облучения.

При миеломной болезни в крови больного наблюдается повышенная концентрация уровня моноцитов. Поэтому чтобы точно поставить диагноз, необходимо пройти комплексную диагностику и знать все симптомы недуга.

Множественная миелома - неизлечимое заболевание с медианой выживаемости 3 года. Только 10% больных переживают 10-летний рубеж. Прогноз заболевания в значительной степени определяется опухолевой массой, о которой косвенно можно судить по стадии заболевания.

При установлении I стадии медиана выживаемости превышает 60 мес., во II составляет 41 мес., в III - достигает лишь 23 мес. Почечная недостаточность существенно ухудшает прогноз множественной миеломы, если не удается купировать ее симптомы в течение первых месяцев лечения.

  • высокий уровень р2-микроглобулин а;
  • снижение уровня альбумина;
  • высокий пролиферативный индекс плазматических клеток (LI - labeling index);
  • повышение ЛДГ;
  • высокий уровень С-реактивного белка;
  • высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови;
  • цитогенетические аномалии:
  • делеция или моносомия Hq-хромосомы;
  • делеция 17я-хромосомы с мутацией или утратой гена-супрессора р53;
  • множественные хромосомные аномалии;
  • транслокации t(4;14)(pl6.3; q32) и t(14;16)(q32; q23);
  • возраст 69 лет и старше;
  • общий статус по ECOG 3 и более.

Множественная миелома

Истинных причин развития заболевания не установлено, как и иных раковых заболеваний. Патология изучена на сегодняшний день недостаточно, также не установлена степень возможных факторов на мутирование клеток.

Специалисты предполагают, что причинами развития заболевания могут стать:

  1. Генетическая предрасположенность. У многих пациентов с установленной миеломной болезнью близкие родственники страдали подобным заболеванием.
  2. Продолжительное воздействие химических, ядовитых и токсических веществ. Их влияние, по мнению ученых, провоцирует возникновение определенных процессов в организме. Среди опасных веществ выделяют пары ртути, асбест, бензол.
  3. Ионизирующее излучение. Это могут быть гамма-лучи, ультрафиолет, протоны и нейроны. Миеломная болезнь часто устанавливалась у жителей Японии, переживших трагедию Нагасаки и Хиросимы.

Одной из причин возникновения заболевания может стать и воспалительный процесс хронического типа, при котором требуется продолжительный иммунный ответ организма.

Признаки и симптомы

Миеломная болезнь чаще диагностируется у пациентов пожилого возраста вне зависимости от пола. Заболевание характеризуется:

  • Поражением костной ткани и кровеносной системы.
  • Нарушением процессов обмена веществ.
  • Возникновением изменений патологического характера в мочеполовой системе.

Патология сопровождается болями в суставах

При множественной миеломе наблюдаются следующие признаки:

  • Болезненные ощущения в суставах, костях. Пациенты часто жалуются на боль в позвоночнике, черепной коробке и в области грудной клетки. Также наблюдается деформация костей, появление опухолей и возникновение переломов даже после незначительного воздействия.
  • Пневмонии. Причиной развития заболевания становится значительное снижение иммунитета. При этом наблюдается нарушение дыхательных движений. Подобное состояние вызвано патологическим процессом в костной ткани.
  • Дистрофические изменения в миокарде.
  • Сердечная недостаточность.
  • Увеличение печени и селезенки.
  • Нефропатия миеломного типа. Проявляется в виде нарушения работы почек, при котором отмечается увеличение белковых соединений в моче. В результате развивается почечная недостаточность.
  • Анемия нормохромного вида. Характеризуется понижением общего числа эритроцитов и гемоглобина.
  • Гиперкальциемия. Проявляется в виде высокого количества кальция в крови. Подобное состояние достаточно опасно. Среди признаков гиперкальциемии отмечаются тошнота, рвота, нарушение работоспособности вестибулярного аппарата, психические патологии и сонливость.
  • Снижение уровня содержание иммуноглобулина.
  • Нарушение процесса кроветворения. Сопровождается кровоточивостью слизистых оболочек, спазмов артерий, возникновением синяков.

У пациентов отмечаются такие симптомы как появление «мурашек» на кожном покрове, сонливость, головные боли, головокружения, одышка, глухота. На последних стадиях развития заболевания наблюдается стремительное снижение веса, анемия и повышение температуры тела.

Методы диагностики

Течение болезни можно разделить на три стадии:

  • I — стадия начальных проявлений;
  • II — стадия развернутой клинической картины;
  • III — терминальная стадия;

Стадия I – бессимптомный период, в течение которого не наблюдается клинических признаков и изменений в состоянии пациентов.

Стадия II – при которой наиболее четко выражены все клинические симптомы, характерные для миеломы.

Стадия III – терминальная. Происходит распространение миеломы в различные внутренние органы.

Существуют подстадии А и В характеризующиеся наличием или отсутствием у пациента почечной недостаточности.

Зачастую миелома развивается, не привлекая особого внимания, проявляясь болью в костях. В результате развития болезнь распространяется на внутренние части плоских костей (лопаток, грудины, позвонков, черепа) или эпифизы трубчатых костей.

Нередки случаи обнаружения миелосаркомы – злокачественных элементов, в основном состоящих из клеток белого кровяного ростка. В дальнейшем на костях появляются образования в виде округлой мягкой субстанции, – это характерно для диффузно-узловатой миеломы (миелобластома), при этом разрушается костная ткань.

Выявляются нарушения работы желудочно-кишечного тракта, ухудшение зрения, непостоянная температура тела, общая слабость, анемия, частные инфекционные заболевания: от обычного гриппа до лейкоплакии вульвы или шейки матки.

В результате поражения внутренних органов, появляются неприятные ощущения и боли, сердцебиение, чувство тяжести в подреберье. Бывает, что миеломные узлы сдавливают головной мозг, возникают головные боли.

Для диагностики миеломы применяются лабораторные методы исследования. Наиболее характерные изменения можно выявить на основе общего анализа крови и мочи, обратив внимание на следующие показатели: повышенное сверх нормы содержание кальция в моче или в сыворотке крови, вместе с тем высокий уровень белка в моче и низкое количество эритроцитов, тромбоцитов и гемоглобина, увеличенная до 80 мм/ч. и выше СОЭ. Высокое содержание общего количества белка в крови на фоне низкого уровня альбумина.

Более точный диагноз дает определение моноклональных парапротеинов, исследование мочи на белок Бенс-Джонса. Положительный анализ дает наличие легких цепей парапротеинов, проходящих сквозь канальцы почек.

Кроме этого проводят ряд других исследований: рентгенографию, томографию костей, трепанобиопсию костного мозга, цитогенетические исследования, определяют количественные показатели иммуноглобулина в крови.

Лечение миеломы проводит в стационаре врач-гематолог. Миелома относится к неизлечимым поражениям кроветворных тканей, полное исцеление от которой возможно только при трансплантации костного мозга, но правильное и своевременно назначенное лечение позволяет держать опухоль под контролем.

Основную часть комплекса по лечению миеломы занимает химиотерпия. Кроме того, применяют и другие новые виды лечения, основываясь на правильном прогнозе заболевания. При бессимптомном течении болезни стадии IА или IIА лечение откладывают, но за пациентом постоянно наблюдают, контролируют состав крови. Если стадия заболевания перешла в развернутую, назначают цитостатики и химиотерапию.

Показания для химиотерапии:

  • Анемия;
  • Гиперкальциемия (повышение уровня содержания кальция в сыворотке крови);
  • Амилоидоз;
  • Гипервискозный и геморрагический синдром;
  • Поражение костей;
  • Поражение почек.

Различают два вида химиотерапии: стандартную и высокодозную. Применяются как давно известные препараты «Мелферан», «Сарколизин», «Циклофосфан», так и новые, более современные, «Карфилзомиб», «Леналидомид», «Бортезомиб».

Для лечения пациентов, возраст которых превышает 65 лет, применяют «Преднизолон», «Винкристин», «Алкеран», «Циклофосфан». Они же используются при наиболее агрессивной форме заболевания. При костной миеломе применяют также бифосфонаты («Бонефос», «Аредия», «Бондронат»), тормозящие разрастание самой миеломы, подавляющие активность остеокластов и способные останавливать разрушение костной ткани.

миелома

Лучевая терапия применяется в основном при поражении костей с сильным болевым синдромом и крупными очагами разрушения ткани, при солитарной миеломе, а также у слабых пациентов как паллиативный метод лечения. Как дополнение к лечению назначают «Дексаметазон».

В качестве поддерживающей терапии пациентам в состоянии ремиссии назначают в высоких дозах альфа2-интерферон в течение нескольких лет.

Профилактика и лечение осложнений основана на коррекции функции почек при почечной недостаточности, применении мочегонных средств, диеты, празмафереза (очищение крови от парапротеинов) или гемодиализа в более тяжелых случаях, переливания компонентов крови при анемии.

Большое внимание уделяется нормализации содержания кальция применением мочегонных средств, кальцитрина. Различные степени гиперкальциемии лечат гидратацией, употреблением минеральной воды, инфузиями. При переломах применяют остеосинтез, вытяжение, оперативное лечение.

Трансплантация костного мозга
Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга из-за высокого риска осложнений (в особенности у пациентов старшего возраста) на данный момент не находит широкого применения при лечении миеломы. Наиболее приемлемый вариант – трансплантация стволовых клеток от донора или же самого пациента, способная привести к излечению приблизительно у 20% пациентов.

Оперативное хирургическое лечение миеломы применяют при поражениях позвоночника, сдавлениях корешков нервов, сосудов, других жизненно важных органов или проводят укрепление и фиксацию костей при переломах.

Клиническая картина миеломы связана с инфильтрацией плазматическими клетками костного мозга, самих костей, проникновением опухоли за пределы костной ткани, а также образованием и выделением моноклональных иммуноглобулинов.

На картинке видим кровь

Основные симптомы заболевания обусловлены поражением костей. Очаги остеодеструкции наблюдаются в плоских костях таза, черепа, в грудине, в позвоночнике, а также поражаются проксимальные отделы трубчатых костей.

Процесс остеодеструкции проявляется болью в костях, может приводить к деформациям. Классическим симптомом миеломы являются спонтанные переломы. При активной форме заболевания и в терминальной стадии наблюдается распространение опухолей в мягкие ткани.

Рентгенологически множественная миелома проявляется генерализованным остеопорозом, остеолитическими очагами, патологическими переломами. При проведении обзорной рентгенографии, в костях выявляются множественные «штампованные» литические очаги.

В результате остеодеструкции и высокой резорбции костной ткани, у пациентов выявляется повышение уровня сывороточного кальция. Гиперкальциемия проявляется диспепсическими нарушениями, слабостью мышц, полиурией.

Еще одним часто встречающимся (наблюдается более, чем у половины пациентов) симптомом миеломы является нормохромная анемия. Появление анемии обусловлено миелосупрессией, наблюдающейся при инфильтрации костного мозга клетками опухоли.

limf_t1.jpg
У 20% пациентов с миеломной болезнью наблюдается нефропатия, еще у 20% пациентов поражение почек возникает уже во время лечения. Миеломная нефропатия проявляется повышением уровня белка в моче, снижением концентрации мочи, проявлениями почечной недостаточности.

В 10 случаев из 100 при миеломе наблюдается развитие амилоидоза — отложения в тканях фибрилл, включающих в себя легкие цепи иммуноглобулина. Симптоматика амилоидоза будет зависеть от того, какой именно орган поражен. Частые мишени — сердце, почки, кишечник.

Периферическая полинейропатия при миеломной болезни обычно симметрична и проявляется как двигательными, как чувствительными нарушениями. Встречается у 5–10% пациентов.

Вследствие нарушения нормальной выработки иммуноглобулинов, их концентрация в сыворотке крови снижается, развивается иммунодефицит. Пациенты становятся предрасположены к развитию тяжелых рецидивирующих инфекций, часто наблюдаются угрожающие жизни септические осложнения.

Инфекционные осложнения являются наиболее частой причиной смерти больных миеломой. Таким образом, характерный для этого заболевания иммунодефицит может значительно снижать продолжительность жизни больных за счет высокого риска развития тяжелых осложнений.

Для того чтобы поставить диагноз множественной миеломы, определить стадию течения болезни и ее форму, а также выбрать правильную тактику лечения, необходимо провести всестороннее обследование пациента.

Клиническое обследование:

  1. Анамнез.
  2. Осмотр с пальпацией доступных групп лимфоузлов.
  3. Оценка состояния больного по шкале ВОЗ ECOG.

Лабораторные исследования:

  1. Развернутые клинический и биохимический анализы крови.
  2. Общий анализ мочи.
  3. Расчет скорости клубочковой фильтрации.
  4. Проведение коагулограммы.
  5. Определение уровня β-2 микроглобулина в сыворотке.
  6. Количественное определения уровня М-градиента методом электрофореза и иммунофиксации.
  7. Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке.
  8. Исследование морфологии аспирата костного мозга или биоптата опухоли.
Миеломная болезнь характеризуется множественными поражениями, прежде всего, плоских костей, в том числе костей черепа

Лучевая диагностика:

  1. Рентгенологическое исследование скелета.
  2. При отсутствии патологии на рентгенограмме, для уточнения диагноза может проводиться КТ.
  3. МРТ назначают при подозрении на спинномозговую компрессию с целью оценки размера распространившегося очага и его характера.

Продолжительность жизни пациента во многом зависит от верной постановки диагноза и выбора правильных методов лечения. При определении тактики лечения, при миеломе следует учитывать возраст больного, стадию и форму заболевания, а также наличие или отсутствие сопутствующей патологии.

Пациентам до 65 лет без серьезных соматических патологий рекомендовано назначение высоких доз химиотерапии и трансплантация собственных стволовых клеток. Для пациентов старше 65 лет, а так же больных с сопутствующей патологией применяются новые препараты без высоких доз химиотерапии также в сочетании с трансплантацией стволовых клеток.

После установления диагноза миеломы противоопухолевое лечение не во всех случаях необходимо начинать немедленно. При тлеющей и вялотекущей миеломе от химиотерапии следует воздержаться, поскольку срок от установления диагноза до появления первых клинических симптомов болезни может составить 5-8 лет. Больные с бессимптомной миеломой должны наблюдаться гематологом. Анализы крови и мочи, включая количественное определение уровня парапротеина, проводятся каждые 3 месяца.

Основанием для начала противоопухолевого лечения является появление признаков прогрессирования заболевания - повышение уровня сывороточного и/или мочевого парапротеина; появление болей в костях, связанных с костными поражениями; обнаружение мягкотканной плазмоцитомы, развитие анемии, гиперкальциемии или почечной недостаточности. Склонность к инфекциям при множественной меломе также является показанием к началу цитостатического лечения.
Критерии оценки непосредственных результатов лечения при множественной миеломе представлены в таблице 23.14. Они основаны на представлениях о корреляции между уровнем парапротеина, массой опухоли и клиническими проявлениями.

Применение высокодозной химиотерапии (ВДХ) для лечения множественной миеломы позволило реально повысить возможности достижения полных ремиссий. Это послужило основанием для внесения дополнений в общепринятые критерии оценки эффективности терапии. Так был введен новый критерий оценки - «истинная полная
Примечание. Дополнительные клинические критерии ответа: гемоглобин более9 г/дл, альбумин более30 г/л, нормальный уровень кальция, отсутствие появления новых литических очагов в костях.

Достигнутый уровень ответа должен сохраняться не менее 2 мес. и за это время должен быть подтвержден дважды.
ремиссия». Истинная полная ремиссия характеризуется полным исчезновением парапротеина из сыворотки крови и мочи, доказанным методом иммунофиксации, числом плазматических клеток в костном мозге менее 5% и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Оценка результатов лечения затруднена при низком уровне парапротеина и несекретируюгцей миеломе, а также в терминальной стадии болезни в связи с возможной утратой способности миеломных клеток к секреции парапротеина. В этих случаях необходимо ориентироваться на дополнительные клинические критерии ответа, выраженность болевого синдрома, общее состояние больных, динамику рентгенологических изменений в костях.

В последнее время при оценке эффективности лечения все шире используется понятие «фаза плато», характеризующее стойкость ответа. Фаза плато устанавливается при стабилизации болезни, продолжающейся не менее 6 мес., с минимально выраженными клиническими проявлениями, с максимально низким уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче и отсутствием необходимости в гемотрансфузиях. Достижение фазы плато важно при решении вопроса о прекращении лечения.
Для констатации рецидива и решения вопроса о возобновлении противоопухолевого лечения используют следующие критерии: I) повышение уровня парапротеина на 25% в сыворотке крови по сравнению с уровнем в фазе плато и увеличение содержания его в моче выше чем 2 г/сут. или появление парапротеина в сыворотке крови и/или моче после его полного исчезновения; 2) увеличение количества и размеров очагов поражения в костях; 3) появление плазмоклеточной инфильтрации костного мозга.

Современное лечение множественной миеломы предполагает использование цитостатических препаратов (химиотерапия), лучевого и хирургического воздействий на опухоль. Кроме того, важное место в комплексе лечебных мероприятий занимают глюкокортикоиды, бисфосфонаты. колониестимулирующие факторы (Г-КСФ, ГМ-КСФ), эритропоэтин, интерферон-а, а также методы экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемодиализ).
Поскольку множественная миелома представляет собой генерализованную плазмоклеточную опухоль, основным методом лечения первичных больных является химиотерапия. Наиболее широкое признание получили алкилирующие агенты (алкеран или мелфалан, отечественный препарат сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины) и их сочетания с преднизолоном. Стандартной терапией первой линии является сочетание мелфалана с преднизолоном (схема MP).

Схема MP:
I вариант - мелфалан (алкеран) - 0,25 мг/кг (9 мг/м2) в день, в 1-4-й дни, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в 1-4-й дни, внутрь, после еды;
II вариант - мелфалан, в суммарной дозе 1 мг/кг за 5-7 дней, внутрь, натощак,
преднизолон - 1-2 мг/кг вдень, в течение 5-7 дней, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 4-6 недель.
Поскольку биодоступность мелфалана при приеме внутрь составляет около 50%, ряд авторов рекомендует вводить его внутривенно из расчета 16 мг/м2 1 раз каждые 2 недели. Обычно удается провести 2-3 введения. Интервал между курсами составляет 4-6 нед. Во избежание выраженного угнетения нормального кроветворения при почечной недостаточности дозы мелфалана должны быть снижены на 30-50%. Общая эффективность программы MP составляет 50-60%, при медиане выживаемости 2-3 года, но частота полных ремиссий не более 5%.
Равноценное с мелфаланом действие оказывает циклофосфан. Препарат менее гемодепрессивный, чем мелфалан, и потому он чаще назначается больным с лейко- и/или тромбоцитопенией. Как правило, циклофосфан используется в сочетании с преднизолоном (схема CP).

Схема CP:
циклофосфан -400 мг через деньдо суммарной дозы 6-10 г, в/м;
преднизолон - 1 мг/кг в день, 1-7-й дни с постепенным снижением дозы, внутрь, после еды.
Курсы повторяют каждые 3-4 недели.
При назначении полихимиотерапии (ПХТ) ремиссии достигаются чаще и быстрее, чем при использовании схемы MP. Однако на длительность ремиссии и продолжительность жизни это влияет мало.
Полихимиотерапия назначается при быстро прогрессирующей миеломе с исходными неблагоприятными прогностическими факторами или при развитии резистентности к терапии MP. Из схем полихимиотерапии наиболее широкое распространение получили программы М2 и альтернирующий режим VMCP/VBAP.
Программа АВСМ предпочтительна при лечении пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, а также винкристиновой нейропатией, поскольку схема не включает глюкокортикоиды и винкристин.

Схема VAD:
Схема VAD чаще используется при агрессивно протекающей миеломе, когда необходимо быстро получить ответ, а также при плазмоклеточном лейкозе. Эта программа наиболее показана при почечной недостаточности, когда трудно подобрать негемодепрессивную дозу алкерана. Дозы вводимых препаратов редуцировать не следует. В последнее десятилетие программа VAD широко используется на индукционном этапе перед высокодозной химиотерапией.
В тех случаях, когда для лечения первичных больных множественной миеломой планируется ВДХ с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), от использования схемы МП и программ полихимиотерапии, включающих алкилирующие агенты, на индукционном этапе лечения следует отказаться. Лечение алкераном, препаратами нитрозомочевины, в меньшей степени циклофосфаном затрудняет сбор ГСК.

Длительность химиотерапии зависит от времени достижения стойкой фазы плато. Как правило, фаза плато достигается после 6-12 курсов, после чего лечение продолжается еще 4-6 мес. с последующей его отменой. Проведение поддерживающего лечения химиопрепаратами нецелесообразно из-за риска развития вторичного лейкоза и увеличения частоты инфекционных осложнений.

Обнадеживающие результаты по удлинению фазы плато получены при применении в этот период интерферона-а (интрон-А, роферон А, реаферон) в дозе 3 млн. М Е/м2 3 раза в неделю. Такое лечение проводится до развития рецидива или, по крайней мере, не менее 1 года. Поддерживающая терапия препаратами интерферона-а увеличивает выживаемость, свободную от прогрессирования, на 4-6 мес., а общую - на 4-7 мес.

Лечение рецидивов после стандартной химиотерапии и резистентных форм множественной миеломы. Рецидивы при множественной миеломе развиваются неизбежно у большинства больных, получавших стандартную химиотерапию. Если рецидив развивается в течение 6 мес. после установления фазы плато (ранний рецидив), то возобновление первичной терапии вызывает повторный эффект только у половины больных. Эффективность возобновления первичной химиотерапии выше у больных с длительностью фазы плато более 1 года.

В случае развития ранних рецидивов целесообразна смена программы лечения. Одной из наиболее эффективных в таких случаях является схема VAD. Частота достижения объективных ответов составляет 40-65%. Кроме того, для лечения рецидивов используются программы, аналогичные VAD: VID, NOP. Возможно также применение высоких доз кортикостероидов в монорежиме, особенно у больных с миелосупрессией. Резистентность к программе VAD и ее аналогам является признаком полирезистентности опухоли к химиопрепаратам.

Для преодоления лекарственной резистентности используются программы EDAP, DC-IE, CVAD, а также циклофосфан в высокой дозе - 3,6 г/м2. Схема CVAD применяется, кроме того, для лечения плазмоклеточного лейкоза.

Одним из перспективных лекарственных препаратов для лечения рецидивов множественной миеломы является велкейд (бортезомиб, PS-341). Этот лекарственный агент представляет собой дипептид борониковой кислоты и является мощным селективным, обратимым ингибитором протеосомного комплекса. Ингибируя ферменты протеосом, велкейд тормозит каскад событий, способствующих опухолевой пролиферации.
Велкейд назначают в/в в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла с последующим 10-дневным перерывом, цикл возобновляется на 21-й день. Общая эффективность лечения составляет 35%, медиана длительности сохранения ответа - 12 мес., а медиана общей выживаемости - 16 мес.
Во время лечения велкейдом из нежелательных явлений наиболее часто возникают желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея и запоры. Кроме того, часто развиваются утомляемость, тромбоцитопения и сенсорная нейропатия.

В последние несколько лет для преодоления лекарственной резистентности при миеломе используется талидомид - препарат, широко применявшийся в 1950-е годы как седативное и снотворное средство, а затем запрещенный в 1961 г. из-за тератогенного эффекта. Препарат в России не зарегистрирован. Талидомид оказывает антиангиогенное действие, индуцирует апоптоз миеломных клеток, ингибирует экспрессию цитокинов, участвующих в регуляции пролиферации опухолевых клеток.
Талидомид назначают по 200 мг в день внутрь, при хорошей переносимости препарата через 2 нед. дозу увеличивают до 400 мг в день. При развитии рецидивов и рефрактерной миеломе препарат может вызывать частичную ремиссию приблизительно у 1 /3 больных. Время достижения ответа короткое и составляет приблизительно 2 мес. Медиана выживаемости - не менее 1 года. В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности сочетания низких доз талидомида с дексаметазоном. При сочетании двух препаратов талидомид назначают по 100 мг в день длительно, а дексаметазон - по 20 мг/м2 внутрь в течение первых 4 дней каждого месяца.
Из побочных эффектов талидомида следует обратить внимание на сонливость, нейротоксичность, отеки, запоры, слабость, головокружения, тромбоз глубоких вен.

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Неудовлетворенность результатами стандартной химиотерапии и отсутствие принципиально новых противоопухолевых средств явилось стимулом к разработке программ ВДХ с последующей трансплантацией ГСК. Исследования, проведенные в течение последних двух десятилетий, свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана (140 или 200 мг/м2) с последующей трансплантацией аутологичных периферических стволовых клеток крови или костного мозга. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м2) позволяет получить полные ремиссии у 30-50% первичных больных множественной миеломой, смертность из-за токсических осложнений при этом не превышает 5%, медиана общей выживаемости составляет 4-5 лет.

Современная тактика влечении множественной миеломы предполагает раннее использование ВДХ мелфаланом 140-200 мг/м2 с аутотрансплантацией ГСК или костного мозга. Высокодозную химиотерапию обычно рекомендуют для лечения первичных больных моложе 60 лет. Общая и безрецидивная выживаемость больных, получивших такое лечение, по сравнению со стандартными методами химиотерапии, больше на 10-20 мес. При планировании высокодозного лечения индукционный этап предполагает проведение 3-4 курсов ПХТ по схеме VAD. Мобилизация и сбор гемопоэтических стволовых клеток осуществляются путем в/в введения циклофосфана в дозе 4-6 г/м2 с последующим назначением рекомбинантных ростовых факторов Г-КСФ или ГМ-КСФ 250 мкг/м2 подкожно. При повторных цитаферезах желательно получить такое количество CD34 клеток, которое оказалось бы достаточным для проведения двух последовательных аутотрансплантаций (тандемная трансплантация). После сбора CD34 стволовых клеток выполняется высокодозная химиотерапия (консолидация) с трансплантацией ГСК. Для индукции ремиссии и мобилизации ГСК используют и другие режимы.
Другой подход, позволивший увеличить частоту полных ремиссий при множественной миеломе, заключается в проведении повторных курсов ВДХ с трансплантацией ГСК.

В настоящее время двукратная ВДХ с двойной аутотрансплантацией ГСК при множественной миеломе не рассматривается в качестве стандартной терапии первичных больных. Одни авторы рекомендуют использование этого метода лечения у первичных больных миеломой, особенно в тех случаях, когда не получен полный или очень хороший частичный ответ. Интервал между курсами ВДХ составляет 3-6 мес. По мнению других исследователей, повторную ВДХ с тандемной трансплантацией ГСК следует проводить больным, хорошо ответившим на первую ВДХ, в том случае, если рецидив наступил через 2 года и более. Однако, если это возможно, сбор стволовых ГСК рекомендуется выполнять у всех больных миеломой, которым планируется ВДХ, для двух трансплантаций.

Совершенно очевидно, что и высокодозное лечение при множественной миеломе не предотвращает развития рецидивов. С целью контроля минимальной остаточной болезни и для поддержания ремиссии после ВДХ назначается интерферон-а. Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности поддерживающей терапии интерфероном-а после ВДХ показали, что его назначение в дозе 3 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю удлиняет медиану выживаемости, свободную от прогрессирования, до 42 мес. по сравнению с 27 мес. в группе без использования этого цитокина (р<0,025). Необходимо отметить, что назначение интерферона-а после ВДХ увеличивает общую выживаемость почти на 2,5 года.

Серьезную проблему представляет лечение рецидивов после высокодозной химиотерапии. В таких случаях чаще используется программа ПХТ по схеме DCEP.

DCEP:
Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.
Цисплатин - 25 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 750 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 75 мг в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранулоцитов до 1,0 • 10в9/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-10в9/л.
В качестве терапии спасения (salvage therapy) показана высокая эффективность программы DT-PACE.

DT-PACE:
Дексаметазон - 40 мг внутрь, в 1-4-й дни.
Талидомид - 400 мг внутрь ежедневно длительно (постоянный прием до прогрессирования с перерывом при лейко- и тромбоцитопении IV степени).
Адриамицин - 10 мг/м2 вдень, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Цисплатин - 10 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Циклофосфан - 400 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в 1-4-й дни.
Этопозид - 40 мг/м2 в день, постоянное в/в введение с помощью инфузомата, в I-4-й дни.
G-CSF назначается по 300 мкг в день п/к при снижении уровня гранудопитов до 1,0Т09/л и продолжается до их восстановления до 1,5-2,0-Ю'/л.
С 1983 г. для лечения множественной миеломы применяется ВДХ с аллотрансплантацией костного мозга. Преимущество этого метода перед аутотрансплантацией ГСК заключается в отсутствии риска контаминации трансплантата миеломными клетками. Кроме того, доказано противоопухолевое действие самой аллотрансплантации благодаря эффекту «трансплантат против миеломы».

20-летний мировой опыт применения ВДХ с аллотрансплантацией ГСК свидетельствует о высокой эффективности метода, позволяющего получить полные ремиссии у 30-60% больных множественной миеломой. Аллотрансплантация ГСК выполняется только пациентам моложе 50 лет, имеющим HLA идентичного сиблинга. Реально ее удается произвести лишь 5-10% больных миеломой. Смертность при этом варианте высокодозного лечения остается очень высокой, главным образом из-за инфекционных осложнений и развития болезни «трансплантат против хозяина».

Исследования Европейской группы ЕВТМ показали отсутствие преимущества аллотрансплантации ГСК перед аутотрансплантацией. Рецидивы после достижения полной гематологической ремиссии возникают реже после аллотрансплантации ГСК, чем после аутотрансплантации. Однако общая выживаемость выше после аутотрансплантации за счет низкой летальности, связанной с самой трансплантацией.

Аллотрансплантация редко используется для лечения первичных больных миеломой из-за высокой частоты летальных осложнений этого метода. Согласно рекомендациям IX Международного совещания по множественной миеломе (2003 г.), ВДХ с аллотрансплантацией ГСК может быть предложена молодым больным, имеющим HLA- совместимого сиблинга того же пола, что и больной, при отсутствии его инфицированности цитомегаловирусом.

Лучевая терапия

Как плазмоцитома, так и множественная миелома относятся к высокорадиочувствительным опухолям. Тем не менее, лучевая терапия как самостоятельный метод используется крайне редко - только при плазмоцитомах с полным отсутствием М-компонента. Для лечения костных и экстрамедуллярных мягкотканных плазмоцитом суммарная доза лучевой терапии составляет 40-50 Гр. Эффективность лечения выше у больных с поражением мягких тканей в сравнении с костными плазмоцитомами. При мягкотканных плазмоцитомах рецидивы развиваются приблизительно у 20-25% больных, генерализация с развитием множественной миеломы наблюдается редко, при костных плазмоцитомах в течение 10 лет в 55% случаев развивается типичная миелома.

При множественной миеломе локальная лучевая терапия проводится в суммарной дозе 30-40 Гр (РОД - 2 Гр) при угрозе патологических переломов в опорных частях скелета на крупные очаги поражения (позвоночник, кости таза, бедренные, малоберцовые и большеберцовые, плечевые кости). Такие же дозы лучевой терапии используются при неврологической симптоматике, связанной со сдавлением опухолью спинного мозга или его корешков.

Лучевая терапия может быть назначена в качестве паллиативной меры при сильных локальных болях в костях, особенно при развитии резистентности к химиотерапии в терминальной стадии болезни. Обычно в этой ситуации суммарная доза излучения составляет 30 Гр (РОД - 3 Гр).

Лечение осложнений множественной миеломы

Успех лечения множественной миеломы зависит не только от выбора оптимального метода противоопухолевой терапии, но и от эффективности борьбы с многочисленными осложнениями.

Основной жалобой большинства больных при первичном обращении к врачу являются боли в костях. Поскольку болевой синдром стихает не сразу после проведения химиотерапии или лучевой терапии, для купирования боли назначают нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие средства смешанного действия (трамал). При отсутствии эффекта используют наркотические анальгетики. При массивных очагах остеолиза в длинных костях обоснована локальная лучевая терапия, если диаметр очага поражения более 1/3 диаметра кости или если имеется значительное поражение кортикального слоя кости и высок риск развития патологических переломов. Системная химиотерапия редко приводит к значительной рекальцификации в крупных очагах остеолиза, поэтому сохраняется угроза патологических переломов, даже если достигнута ремиссия.

При патологических переломах длинных трубчатых костей необходимы хорошая репозиция и фиксация отломков, возможно проведение остеосинтеза в различном объеме: эндопротезирование, чрескожный остеосинтез, интрамедуллярный остеосинтез, остеопластика. Наиболее адекватным и часто используемым методом лечения патологических неосложненных переломов позвонков является чрескожная вертебропластика. В ряде случаев возможно выполнение декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств. Если переломы возникают в местах крупных опухолевых поражений с большим диастазом отломков, осуществляется остеосинтез. При компрессионных переломах позвонков, сопровождающихся радикулярным синдромом, применяют химиопрепараты и анальгетики, в редких случаях показано ношение корсета. При выраженном болевом синдроме некоторые авторы назначают локальную лучевую терапию, сочетая ее с высокими дозами дексаметазона.

В последние годы для профилактики развития и лечения костных осложнений у больных множественной миеломой широко используются бисфосфонаты - новый класс синтетических препаратов, которые являются аналогами пирофосфатов. В основе действия бисфосфонатов лежит их способность подавлять активность остеокластов, укорачивать продолжительность их жизни, предотвращать созревание предшественников остеокластов. Бисфосфонаты рекомендуются всем больным миеломой с литическими поражениями костей. Для профилактики развития костных осложнений при множественной миеломе назначается зомета по 4 мг.

Основными влечении гиперкальциемии являются химиотерапия и глюкокортикоиды. Дополнительную роль играет гидратация больных. Выбор лечебной тактики зависит от своевременности диагностики и определения степени тяжести гиперкальциемии. При уровне кальция от 2,6 до 3,5 ммоль/л диагностируется легкая степень гиперкальциемии. Токсическая форма характеризуется содержанием кальция в сыворотке крови выше 3,5 ммоль/л. В этой ситуации необходимо немедленное начало лечения. Поскольку гиперкальциемия может сопровождаться развитием гипокалиемии, необходим контроль уровня калия и соответствующая его коррекция. При гиперкальциемии легкой степени больной должен выпивать в сутки до 3 л минеральной воды. При токсической гиперкальциемии рекомендуется вводить в/в от 2-3 до 5 л изотонического раствора натрия хлорида и форсировать диурез в/в введениями фуросемида по 20-40 мг/сут.

Современная стандартная терапия гиперкальциемии включает в/в введение бисфосфонатов. Зомета (золедронат) назначается в дозе 4 мг и вводится в/в в течение 15 мин. Доза бондроната (ибандроната) составляет 4-8 мг, препарат вводится в/в в течение 2 ч.
При компрессии спинного мозга и подтверждении ее опухолевой природы одним из основных методов лечения является локальная лучевая терапия. Дополнительно назначается дексаметазон в высоких дозах - 16 мг/сут. Другим вариантом лечения является интенсивная системная химиотерапия. Обычно используются схема VAD и ее аналоги.

Профилактика и лечение почечной недостаточности при множественной миеломе занимают особое место. С целью своевременной профилактики развития острой почечной недостаточности необходимо снижение гиперкальциемии, назначение аллопуринола во время первых курсов химиотерапии, особенно при большой массе опухоли. Особое внимание необходимо уделять своевременной диагностике, а также лечению мочевой инфекции. Кроме того, перед началом химиотерапии даже при минимальных признаках почечной недостаточности необходима предварительная гидратация. Гидратация также необходима во время инфекции в связи с опасностью развития острой почечной недостаточности.

Основными методами лечения почечной недостаточности, обусловленной миеломой, являются адекватная химиотерапия и гидратация. Следует учитывать тот факт, что мелфалан не является нефротоксичным препаратом. Тем не менее, больным множественной миеломой, страдающим почечной недостаточностью, его необходимо назначать в сниженных дозах из-за повышения риска развития миелосупрессии, обусловленной нарушением выведения препарата почками. При почечной недостаточности следует отдавать предпочтение программе VAD, так как она отличается малой гематологической токсичностью и быстрым противоопухолевым действием. Почечная недостаточность может быть обратимой при адекватной гидратации и химиотерапии. При тяжелой уремии показан гемодиализ или использование других методов экстракорпоральной детоксикации. При высоком уровне моноклонального белка для лечения почечной недостаточности больным миеломой проводят плазмаферез. Некупирующаяся в течение 1 - 1,5 мес. почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе - на трансплантацию почки.

При синдроме гипервязкости с кровоточивостью, когда уровень белка сыворотки крови превышает 130-140 г/л, используется плазмаферез. Абсолютным показанием к его проведению является парапротеинемическая кома.

Анемия развивается у большинства больных множественной миеломой. Эффективная химиотерапия обычно сопровождается повышением уровня гемоглобина. При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитной массы. Поддержание уровня гемоглобина выше 10 г/дл особенно важно у пожилых больных и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы для лечения анемии используется эритропоэтин. Рекомбинантный эритропоэтин эффективен у 60-65% больных миеломой. Его назначают в дозе 150-200 МЕ/кг в сутки 3 раза в неделю. Эффект лечения проявляется через 1-2 мес. терапии. Использование эритропоэтина избавляет от необходимости гемотрансфузий и позволяет избежать осложнений трансфузионной терапии.

Глубокая гранулоци гопения или тромбоцитопения в момент установления диагноза множественной миеломы встречается нечасто и, как правило, свидетельствует о выраженной инфильтрации костного мозга плазматическими клетками. В этом случае не рекомендуется редуцировать дозы химиопрепаратов. Однако адекватная химиотерапия в такой ситуации возможна лишь при соответствущей сопроводительной терапии, включающей колониестимулирущие факторы Г-КСФ, ГМ-КСФ и компонентную гемозаместительную терапию.

Лечение инфекционных осложнений проводится в соответствии с общими принципами лечения больных с иммунодефицитом. В последние годы в связи с интенсификацией программ химиотерапии глубокая нейтропения у больных множественной миеломой развивается довольно часто. В период нейтропении инфекции могут протекать атипично. Лихорадка часто является единственным симптомом инфекции, в связи с чем необходимо назначение антибиотиков широкого спектра действия. При выборе антибактериального препарата следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков: гентамицина, канамицина, стрептомицина. Одновременно с антибактериальной назначается противогрибковая терапия (дифлюкан, низорал и др.).

Грибковые инфекции часто развиваются при лечении дексаметазоном в высоких дозах или другими глюкокортикоидами. Риск развития грибковых инфекций также увеличивается в период нейтропении после высокодозного лечения. С профилактической целью обычно используются дифлюкан, низорал. Основным препаратом для лечения грибковых инфекций является амфотерицин В, но при его назначении необходим тщательный контроль функции почек и соответствующая коррекция дозы препарата при появлении признаков нефротоксичности.

С целью профилактики инфекционных осложнений используются препараты иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в месяц. На фоне химиотерапии, особенно во время первых курсов лечения, с профилактической целью можно использовать бисептол, ципрофлоксацин.

Признаки и симптомы

Формы

На основе клинико-анатомической классификации, выделяют несколько форм множественной миеломы:

  1. Диффузная.
  2. Диффузно-очаговая.
  3. Множественно-очаговая.
  4. Склерозирующая.
  5. Преимущественно-висцеральная.
Основанием для данной классификации служат результаты рентгенологического исследования скелета, а также анализ пунктатов и биоптатов костной ткани пациента.

В зависимости от активности заболевания, выделяют 2 формы течения множественной миеломы:

  1. «Тлеющая» (асимптомная) – не проявляется типичной симптоматикой, нет остеолитических очагов и нарушений работы внутренних органов. Сывороточный М-градиент более 30 г/л и/или уровень в костном мозге клональных плазматических клеток ≥10%.
  2. Активная – наблюдается процесс остеодеструкции, рост массы опухолевых клеток, развитие инфекционных осложнений, синдром повышения вязкости крови и другие признаки активности заболевания.

Существует несколько классификаций ММ.

По клиническим проявлениям:

  • симптоматическая;
  • бессимптомная (тлеющая);
  • моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS, Monoclonal gammopathy of undetermined significance).

По клеточному составу:

  • пламоцитарная;
  • плазмобластная;
  • полиморфноклеточная;
  • мелкоклеточная.

В зависимости от распространенности очагов:

  • очаговая;
  • диффузно-очаговая;
  • диффузная.

В зависимости от типа продуцируемого парапротеина:

  • G-миелома (75% всех случаев);
  • А-миелома;
  • D-миелома;
  • Е-миелома;
  • миелома Бенс-Джонса;
  • М-миелома;
  • несекретирующая (последние две относятся к редким формам).

По течению:

  • медленно прогрессирующие;
  • быстро прогрессирующие.

По Рейнбергу:

  • множественно-очаговая;
  • диффузно-поротическая;
  • изолированная.

По Лембергу:

  • очаговая;
  • узловатая;
  • сетчатая;
  • остеолитическая;
  • остеопоротическая;
  • смешанная.

Классификация

Миелома подразделяется на варианты по типу продуцируемого моноклонального иммуноглобулина. Частота распределения различных иммунохимических вариантов опухоли приблизительно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке.

Распределение миеломы по стадиям производится по клинико-лабораторным показателям, косвенно отображающим опухолевую массу.

Дополнительным признаком, определяющим подстадию, является состояние функции почек: А = относительно нормальная (креатинин сыворотки <170 мкмоль/л); В = сниженная (креатинин сыворотки более170 мкмоль/л).

Миелома — это разнородная группа заболеваний, часть из которых могут находиться годами в стабильном состоянии, другие — быстро прогрессируют.

  • Плазмоцитома. Ей более всего подходит термин миелома костей. Она характеризуется единичными очагами остеодеструкции, хорошо поддается лечению и может существовать в стабильном состоянии в течение многих лет и даже десятилетий. Но у большинства больных она со временем диссеминирует по всему организму, трансформируясь во множественную миелому.
  • Тлеющая миелома. При ней не обнаруживается поражение костей, но в костном мозге количество плазматических клеток превышает 10%, а в крови обнаруживается М-белок в значениях более 30 г/л. Такое состояние также может оставаться стабильным в течение нескольких лет.
  • Симптоматическая миелома. Здесь уже имеется развернутая клиническая картина, заболевание характеризуется быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом.
Выделяют ряд иммунохимических вариантов миеломной болезни по преобладающему виду сывороточных и/или мочевых парапротеинов.

Иммунохимическая классификация множественной миеломы:

  1. G – вариант миеломы.
  2. A – вариант миеломы.
  3. D – вариант миеломы.
  4. Е – вариант миеломы.
  5. Миелома Бенс-Джонса.
  6. Несекретирующая миелома.
  7. Диклональные миеломы.
  8. М – вариант миеломы.

G — миелома является самой распространенной. Преобладание в сыворотке парапротеинов Ig G встречается более чем в 50% случаев.

Как указывалось, множественная миелома относится к группе злокачественных моноклональных гаммапатий.

А) Солитарная плазмоцитома костей. Б) Экстрамедуллярная плазмоцитома.

А) Макроглобулинемия ВальденстремаБ) Неходжкинские лимфомы

А) несекретирующая множественная миелома Б) остеосклеротическая форма миеломы С) биклональная миелома Д) плазмоклеточный лейкоз

К доброкачественным моноклональным гаммапатиям относятся моноклональные гаммапатии неопределенного генеза (МГНГ), именуемые в зарубежной литературе MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance).

Классифицирование ММ проводят по степени активности опухолевого процесса (симптоматическая или индолентная миелома), продукции патологического белка (иммунохимические варианты), распространенности опухолевого процесса и степени поражения органов-мишеней (стадии множественной миеломы).

В зависимости от типа секретируемого белка выделяют 7 иммунохимических вариантов множественной миеломы.

Таблица 2. Иммунохимические варианты множественной миеломы

В зависимости от степени и распространенности поражения костной ткани по данным рентгенографии костей выделяют также следующие формы ММ: диффузная, диффузно-очаговая, очаговая. Принципиальное значение для прогноза течения заболевания и ответа на терапию имеет стадия заболевания. В настоящее время используется несколько подходов к стадированию множественной миеломы.

Заболевание классифицируют на основе клинико-анатомических особенностей, специфики клеточного состава.

Миеломную болезнь разделяют на множественную и солитарную в зависимости от количества костей или органов, пораженных патологическим процессом:

  • При солитарной миеломной болезни наблюдается патологический очаг только в кости или лимфатической системе.
  • Множественная миелома отличается тем, что патологический процесс поражает несколько костей, поражает костный мозг. Обычно страдают позвоночник, черепная коробка, ребра и подвздошная кость. Опухоли злокачественного характера формируются также на трубчатых костях конечностей. Поражение затрагивает лимфатические узлы и селезенку.

Также в зависимости от положения плазмоцитов в костном мозге миеломная болезнь может иметь несколько форм:

  • Диффузную.
  • Диффузно-очаговую.
  • Множественно-очаговую.

На основе клеточного состава миеломную болезнь также разделяют на мелкоклеточную, плазмобластную, полиморфноклеточную, плазмоцитарную.

Миеломная болезнь протекает в три стадии, каждая из которых имеет свои особенности.

СтадияОсобенности
ПерваяОтмечается значительное снижение гемоглобина, повышение кальция. Наблюдается снижение парапротеинов. Опухолевый очаг только один и имеет небольшой размер. Остеопороз и деформация костей отсутствуют.
ВтораяЯвляется переходной. Определенные показатели могут быть выше или ниже, чем при второй или третьей.
ТретьяГемоглобин снижается до критических цифр, кальций в крови значительно повышается. Опухоль увеличивается в два раза, возникает деформация костей, а симптомы остеопороза становятся более выраженными.

Для каждой стадии характерны свои особенности, которые отличаются степенью выраженности. Но установить диагноз только на основе симптомов заболевания невозможно.

Стадии болезни

2 стадия. Анемия средней степени (гемоглобин в пределах 85-100 г/л), происходит увеличение кальция (до 3 ммоль/л) и М-белка. Также происходит увеличение количества очагов остеолизиса. Для второй стадии их количество не должно превышать 20.

3 стадию множественной миеломы выставляют, когда обнаруживается хотя бы 1 из следующих симптомов:

  • Гемоглобин ниже 85 г/л, что соответствует тяжелой анемии.
  • Превышение значения кальция более 3 ммоль/л.
  • Уровень М-белка более 70г/л.
  • Количество очагов поражения костей более 30.

- гемоглобин выше 100 г/л;- кальций сыворотки в пределах нормы или менее 2,6 ммоль/л (105 мг/л);- нормальная костная структура при рентгенологическом исследовании или солитарная костномозговая плазмацитома;

Стадия II

Не соответствует критериям ни для I, ни для III стадии.

Стадия III

- гемоглобин менее 85 г/л;- кальций в сыворотке более 3,0 ммоль/л (120 мг/л);- распространенные литические костные повреждения (более трех);- высокий уровень продукции М-компонента: уровень IgG более 70 г/л, уровень IgA более 50 г/л, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей более 12 г / 24 ч.

А - уровень креатинина в сыворотке менее 200 ммоль/л;В - уровень креатинина более 200 ммоль/л.

Durie/Salmon PLUS система стадирования дополнительно к стадиям включает критерии А - креатинин сыворотки <20 мг/л, отсутствие внекостномозговых очагов;

В-креатинин сыворотки >20 мг/л, наличие внекостномозго-вых очагов.

Учитывая тесную связь между содержанием в сыворотке в2-микроглобулина и альбумина с одной стороны и опухолевой массой с другой, для стадирования ММ используются также эти показатели.

Система стадирования ММ по уровню в2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови предложена ESMO (Европейским обществом медицинской онкологии) в 2005 году для расчета международного прогностического индекса (IPI - International prognostic index).

IPI группа 1

в2-микроглобулин <3,5 мг/л альбумин сыворотки >35 г/л;

IPI группа 2

в2-микроглобулин <3,5 мг/л альбумин сыворотки <35 г/л или в2-микроглобулин 3,5-5,5 мг/л;

IPI группа 3

в2-микроглобулин >5,5 мг/л.

в2-микроглобулин - это легкая цепь молекулы антигена главного комплекса гистосовместимости I класса, присутствующая на мембране всех ядросодержащих клеток. Определяемая иммунохимически концентрация в2-микроглобулина отражает величину массы опухоли.

Прогностическое значение в2-микроглобулина достоверно как в качестве единственного показателя, так и в сочетании с другими факторами.

- пожилой возраст пациента (>65 лет),- плохой соматический статус (ECOG 3 или 4, то есть пациент >50% времени проводит в постели и нуждается в сестринском уходе),- почечная недостаточность,- гиперкальциемия,

- снижение уровня гемоглобина,- снижение количества тромбоцитов,- наличие экстрамедуллярных опухолевых очагов по данным магнитнорезонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ),- пониженное содержание альбумина,

- повышенный уровень в2-микроглобулина (>2,5 мг/л),- повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ),- высокое содержание С-реактивного протеина (>4,0 мг/л),- высокий пролиферативный индекс миеломных клеток (>1%),

- плазмобластная морфология миеломных клеток,- делеция 17 и 13-й хромосом, гипоплоидия,- тип Х моноклонального белка,- наличие белка Бенс-Джонса,- повышенный уровень ИЛ-6 и его растворимых рецепторов.

Таким образом, при формулировке диагноза необходимо указывать иммунологический вариант множественной миеломы, стадию заболевания (с указанием на систему стадирования), международный прогностический индекс.

При наличии у пациента прогностически неблагоприятных факторов, не учитываемых IPI, при формулировке диагноза может быть указан фактор, влияющий на прогноз заболевания. При повторных госпитализациях указывается также ответ на терапию.

International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию р2-микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.

1) множественная миелома А к, IIIA стадия по Дьюри/Сальмону;2) множественная миелома А к, IPI 3.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь

Выделяют 3 стадии множественной миеломы, для каждой из которой существуют определенные критерии диагностики.

Диагностические критерии I стадии:

  1. Совокупность признаков:
  • Структура костей по данным рентгенограммы в норме или имеется одиночный очаг.
  • Нормальный уровень сывороточного кальция.
  • Гемоглобин – 100 г/л.
  • Низкий уровень парапротеина.
  1. IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л.
  2. По результатам электрофореза мочи, белок Бенс-Джонса < 4 г/сут.

Масса миеломных клеток на I стадии небольшая и составляет менее 0,6 кг/м2.

Для II стадии характерны показатели выше, чем для I, но ни один из показателей не должен достигать значений, присущих III стадии. Масса опухолевых клеток при миеломе II стадии находится в пределах 0,6 — 1,2 кг/м2.

Критерии диагностики III стадии:

  1. Один или более признаков:
  • Гемоглобин < 85 г/л.
  • Уровень сывороточного кальция выше нормы.
  • Процесс остеодеструкции значительно выражен.
  • Высокий уровень парапротеина.
  1. Ig G > 70 г/л, Ig A > 50 г/л.
  2. Уровень белка Бенс-Джонса в моче > 12г/сут.
Множественная миелома
Опухолевая масса более 1,2 кг/м2.

Существует также и международная система стадирования миеломной болезни:

  1. I стадия: уровень сывороточного β-2 микроглобулина меньше 3,5 мкг/мл, а сывороточного альбумина – больше либо равно 3,5 г/дл.
  2. II стадия – уровни показателей выше, чем на I, но ниже, чем на III стадии.
  3. На III стадии уровень β-2 микроглобулина превышает, либо равен 5,5 мкг/мл.

Дальнейшая жизнь пациента во многом зависит от того, какая стадия заболевания была диагностирована. Пациенты с I стадией живут в среднем чуть больше 5 лет, со II стадией — около 3,5–4 лет, а для больных, у которых была определена III стадия миеломы, продолжительность жизни составит лишь около 2–2,5 лет.

В протекании множественной миеломы выделяют три стадии:

  1. Начальная.
  2. Развернутая.
  3. Терминальная.
Существует несколько критериев для их определения.

Международная система стадирования (ISS, International Scoring System) ориентирована на количество бета-2 микроглобулина (β2M) и альбумина в сыворотке крови:

  1. β2M < 3,5 мг/л, альбумин ≥ 3,5 г/дл.
  2. β2M < 3,5 мг/л, альбумин < 3,5 г/дл; или β2M 3,5–5,5 мг/л, альбумин – не имеет значения.
  3. β2M ≥ 5,5 мг/л.

Система ISS имеет ряд ограничений, связанных с тем, что в ряде случаев уровни альбумина и бета-2 микроглобулина могут меняться под влиянием сопутствующих заболеваний, например, сахарного диабета. Поэтому рекомендуется соотносить эту систему стадирования с клинической классификацией Дьюри – Салмона (В. Durie, S. Salmon), в соответствии с которой стадии определяются следующим образом:

  1. Гемоглобин > 100 г/л; кальций крови – норма; сывороточный парапротеин < 50 г/л для IgG или < 30 для IgA; экскреция белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов) с мочой < 4 г/сутки; одиночная плазмоцитома или остеопороз или отсутствие и того, и другого (для определения I стадии должны быть соблюдены все перечисленные критерии).
  2. Критерии, не соответствующие ни стадии I, ни стадии III.
  3. Гемоглобин <85 г/л; кальций крови > 120 мг/л; сывороточный парапротеин >70 г/л для IgG, и > 50 г/л для IgA; экскреция белка Бенс-Джонса с мочой > 12 г/сутки; три или более очага остеолизиса (для определения III стадии достаточно соблюдения лишь одного из перечисленных критериев).

Каждая из трех стадий классификации Дьюри – Салмона делится на подстадии А и В в зависимости от содержания сывороточного креатинина, который служит показателем функции почек:

  1. Креатинин < 2 г/дл (< 177 мкмоль/л).
  2. Креатинин > 2 г/дл (> 177 мкмоль/л).

Осложнения и рецидивы

Несмотря на то, что сегодня используются современные методы для лечения миеломной болезни, прогноз при установлении заболевания неблагоприятный. Сочетание медикаментозной и лучевой терапии или химиотерапии позволяет достичь ремиссии до 3 лет. Таким образом, увеличивая продолжительность жизни.

При отсутствии лечения большинство пациентов погибает в течение 2 лет с начала развития болезни. В редких случаях врачам удается достичь полной ремиссии, что позволит увеличить продолжительность жизни пациента до 10 лет. Но чаще всего при миеломе пациенты живут не более 5 лет.

Заболевание при отсутствии терапии также становится причиной развития серьезных осложнений, среди которых:

  1. Переломы и сильная боль в костях.
  2. Необходимость проведение гемодиализа на фоне почечной недостаточности.
  3. Регулярные инфекционные поражения.
  4. Анемия, переходящая в тяжелую стадию, при которой требуется проведение переливания крови.

Именно поэтому при установлении миеломной болезни следует незамедлительно начать курс терапии и следовать всем рекомендациям специалиста.

Миеломная болезнь считается одной из самых тяжелых, так как имеет стремительное развитие. При отсутствии терапии летальный исход может наступить уже спустя 2-3 года. Так как точных причин развития заболевания не известно, специалисты рекомендуют соблюдать следующие правила профилактики:

  • Избегать воздействия химических веществ.
  • Исключить длительное воздействие ионизирующего излучения.
  • Своевременно лечить все воспалительные и инфекционные заболевания.
Меры профилактики позволят значительно снизить риск развития миеломной болезни и серьезных осложнений. При возникновении определенных симптомов заболевания нужно обратиться к специалисту, который назначит все необходимые методы диагностики, определит точный диагноз и назначит лечение.

Заметили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl Enter, чтобы сообщить нам.

Множественная миелома является заболеванием, довольно трудно поддающимся терапии. Даже после проведения полноценного курса лечения, миеломная болезнь может довольно быстро рецидивировать.

Критерии рецидива (один или более признаков):

  1. Обнаружение индикаторов распространения процесса и/или органная недостаточность.
  2. Появление новых очагов (костных и плазмоцитом).
  3. Уже имеющиеся очаги увеличиваются в размерах.
  4. Увеличенное содержание кальция в сыворотке.
  5. Уменьшение гемоглобина на 20 г/л и более.
  6. Уровень сывороточного креатинина увеличен до 177 мкмоль/л и более.

Также течение данного заболевания часто сопровождается различными осложнениями:

  1. Самой распространенной и опасной группой осложнений являются вирусные и бактериальные инфекции, которые могут протекать крайне тяжело из-за приобретенного иммунодефицита.
  2. Может произойти распад обширной опухоли.
  3. Синдром повышения вязкости крови провоцирует появление тромбозов.
  4. Спонтанные переломы костей являются также довольно распространенным осложнением.
  5. Почечная недостаточность.
  6. При тяжелом течении и в терминальной стадии множественная миелома может осложниться парапротеинемической комой.

Развитие осложнений, особенно серьезных инфекций, тяжелой почечной недостаточности, множественных тромбозов значительно ухудшает прогноз и может существенно снизить продолжительность жизни при миеломе.

Миеломная болезнь способна трансформирваться в острый плазмобластный лейкоз или лимфосаркому.

Процесс восстановления

в крови долгое время может наблюдаться нейтропения или тромбоцитопения. Помимо этого, спустя несколько недель после аутотранплантации может наблюдаться развитие инфекционных осложнений и обострение хронических заболеваний. Наблюдаются проявления астенического синдрома.

Таким образом, процесс восстановления после проведенного лечения может занять определенное время. Наличие и выраженность симптомов во время восстановления должны быть учтены при выборе дальнейшей терапии, а также при принятии решения о повторной аутотрансплантации.

Прогноз

В зависимости от формы миеломной болезни и чувствительности к проводимому лечению 5-летнего выживания удается достичь у 40–80% пациентов. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся рецидивы, после каждого рецидива ремиссия достигается сложнее. Смерть в большинстве случаев наступает от тяжелых инфекционных осложнений.

Множественная миелома является неизлечимым заболеванием. Медиана выживаемости при миеломной болезни — 3 года. Лишь 10% пациентов живут с этим заболеванием дольше 10 лет.

Прогноз в большой степени зависит от опухолевой массы. По этому критерию можно определить стадию заболевания. Если в результате диагностики была установлена I стадия, то прогноз по продолжительности жизни наиболее благоприятен — медиана выживаемости при этом превышает 60 месяцев (половина пациентов переживает данный срок).

Специфические профилактические мероприятия для данного заболевания неизвестны.

Продолжительность жизни зависит от формы болезни. Всего насчитывается три классификации.
  1. Наиболее восприимчивая опухоль при вялотекущей форме. Она хорошо поддается лечению, поэтому прогноз благоприятный.
  2. Активная форма имеет также благоприятный прогноз, но только при условии своевременного лечения.
  3. Агрессивная форма: неблагоприятный прогноз, так как злокачественные клетки в этом периоде быстро размножаются и распространяются.

Теперь вы знаете, какой прогноз, и можно ли вылечиться от такого заболевания. Самое главное — вовремя обратиться к доктору.

Прогноз определяется видом миеломы костей и ее стадией. При солитарной плазмоцитоме болезнь может быть стабильной годами. Продолжительность жизни при 1 стадии симптоматической миеломы составляет 6-7 лет, при второй — 3-4 года. Медиана выживаемости при 3 стадии не превышает 2 лет.


Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass