Синдром Швахмана-Даймонда - ДНК-диагностика синдрома Швахмана-Даймонда

Причины синдрома Швахмана-Даймонда

Заболевание проявляется симптомами панкреатической недостаточности в детском возрасте. Отмечается задержка интеллектуального, физического и психомоторного развития. Очень часто такие дети болеют респираторными заболеваниями, пневмониями, синуситами, отитами, редко - инфекциями кожи и мочевыводящих путей.

При бактериологическом исследовании чаще всего выявляют Haemophilus, Staphylococcus, Escherichia coli, Candida albicans. В 10% выявляется лихорадка неизвестного происхождения.

Распространенность среди мальчиков и девочкек одинакова. Больной синдромом ребенок рождается путем передачи дефектного гена от родителей.

Точных причин развития синдрома Швахмана-Даймонда не выявлено. Среди возможных провоцирующих факторов развития синдрома можно выделить:

  • внутриутробное поражение поджелудочной железы и костного мозга;
  • редко - поражение сердца и легких;
  • не исключены вирусы паротита, Косаки, которые воздействуют на поджелудочную железу, костный мозг и метафизы костей в стадии эмбриона.
Специалисты считают, что синдром Швахмана развивается по причине мутации гена SBDS на 7-ой хромосоме в зоне 7qll. Частота встречаемости таких мутаций не зависима от этнической принадлежности.

Весной далекого 1964 года ученые Бодиан и Шелдон впервые описали признаки этого заболевания, именовав его гипоплазией поджелудочной железы. Через некоторое время другой научный тандем решил более тщательно изучить этот вопрос, вследствие чего выяснилось, что имеет место немного иной вид недуга. Так появился синдром Швахмана-Даймонда.

Этот недуг поражает младенцев крайне редко. Статистические данные говорят о том, что заболевает один из пятидесяти тысяч детей. Тем не менее болезнь существует и носит генетический характер, то есть передается ребенку от обоих родителей по аутосомно-рецессивному типу.

Суть процесса состоит в мутации определенного участка 7-й хромосомы гена, обозначаемого аббревиатурой SBDS. Данный ген содержит специфический белок, который в мизерных количествах находится в каждом человеческом органе, но наибольшее его число отмечается в поджелудочной железе.

В итоге при возникновении генной мутации происходит эндокринная дисфункция в этом органе, нарушается выработка липазы и, соответственно, присутствует недостаточность данного фермента. Хотя заболевание не изучено до конца, и точная функция мутирующего гена неизвестна, выяснено, что, кроме сбоев в работе поджелудочной железы, он деструктивно влияет и на костный мозг.

Основная масса страдающих от этого недуга получила данный дефектный ген от родителей. Но встречаются и спорадические случаи, когда на появление недуга во время эмбрионального развития оказали влияние вирусы паротита или, например, Коксаки.

Причиной развития синдрома Швахмана-Даймонда является генетическая аномалия. Патология вызвана мутацией одного из участков 7 хромосомы (ген SBDS), она наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть оба родителя должны передать дефектный ген своему ребенку.

Регистрируются и спорадические случаи синдрома Швахмана-Даймонда – в их этиологии важную роль отводят воздействию вирусов паротита и Коксаки на ткани эмбриона. Клинические признаки начинают появляться на 5-6 месяц после рождения.

Хотя точная функция гена SBDS не определена, его мутация вызывает задержку развития; жировое перерождение ткани поджелудочной железы; гипоплазию костного мозга, которая приводит к серьезным гематологическим изменениям.

Синдром Швахмана-Даймонда: симптомы

Это редкое заболевание характеризуются задержкой в интеллектуально-психической и физической сфере развития. Симптомы могут проявляться как с рождения, так и с полугодичного возраста, с началом введения прикорма.

  • Первый и самый яркий признак заболевания – частая и специфическая диарея. Стул отличается крайне жирным наполнением, глинистым цветом и зловонным запахом. Специалисты называют его стеаторея.
  • На фоне постоянного расстройства ребенок начинает стремительно терять вес и аппетит, что часто приводит к дистрофии.
  • Дети с синдромом Швахмана-Даймонда склонны к частым заболеваниям, поскольку их иммунная система значительно ослаблена.
  • Дисфункция костного мозга приводит к серьезным сдвигам в формуле крови – часто наблюдается анемия разной степени тяжести, нейтропения (снижение защитной функции), тромбоцитопения (нарушение свертываемости крови и, как следствие, склонность к обильным кровопотерям). Часто наблюдается панцитопения – резкое снижение всех кровяных телец.
  • Гормональные нарушения приводят к низкорослости и задержке полового созревания (в поздних случаях).
  • Страдает интеллект и нервно-психическая сфера.
  • Также у больных синдромом Швахмана-Даймонда отмечаются костные аномалии, нарушение минеральной составляющей, частые беспричинные переломы.

От того, какая форма заболевания имеет место, зависит течение недуга и его прогноз. Например, при легкой степени данного синдрома присутствуют не все вышеперечисленные нарушения и симптомы, тогда как тяжелая форма отличается стремительным и крайне неблагоприятным течением.

Безусловно, заболевание отражается на дальнейшем образе жизни как пациентов, так и опекунов. Ребенку необходим постоянный уход, забота и внимание. Также необходимы частые госпитализации в различные клиники, покупка дорогостоящих препаратов для поддержания жизни и здоровья таких детей. Кроме того, маленькие пациенты крайне нуждаются в диете, причем пожизненной.

Синдром Швахмана-Даймонда – редкое генетическое заболевание, для которого характерны нарушение работы поджелудочной железы и дисфункция костного мозга. Болезнь проявляется всесторонней задержкой развития (умственного, психического и физического), отмечена повышенная восприимчивость к инфекциям.

Распространенность заболевания составляет 1:50 000 рожденных детей. Синдром несколько чаще встречается у мальчиков. Прогноз крайне неблагоприятный, так как большинство пациентов не доживают до 7 лет.

Впервые патология была описана Bodian и Sheldon в 1964 году у пациентов с врожденной гипоплазией поджелудочной железы, задержкой роста и панцитопенией. В том же году Швахмоном и Даймондом была детально изучена экзокринная панкреатическая недостаточность и дисфункция костного мозга при данном заболевании.

Клинические признаки синдрома Швахмана-Даймонда появляются после начала введения прикорма (5-6 месяцев). Первый симптом патологии – диарея, а точнее, стеаторея, для которой характерно значительное увеличение доли жира в каловых массах.

На фоне нарушения стула снижается аппетит, появляется метеоризм. Эти признаки обусловлены недостаточностью секреторной функции поджелудочной железы. Помимо этого, выявляются и другие эндокринные нарушения, результатом которых является развитие субнанизма – низкорослости.

Постепенно развивается дистрофия костной ткани, задерживается физическое и психическое развитие ребенка. У большинства пациентов регистрируется деформация костей, сопровождающаяся беспричинными переломами.

С первого дня жизни ребенка определяется измененная картина крови: снижается количество нейтрофилов (нейтропения), резко сокращается число эритроцитов (анемия) и тромбоцитов (тромбоцитопения), все это сочетается с геморрагическим синдромом (повышенная кровоточивость на фоне нарушения свертываемости).

При легкой форме симптомы, характерные для заболевания, не ярко выражены, при адекватной терапии такие пациенты доживают до 20 лет. При тяжелой форме клинические признаки рано появляются и быстро прогрессируют, любые терапевтические мероприятия не дают положительного эффекта, эти больные погибают очень рано.

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда не представляет трудностей, заподозрить наличие патологии может педиатр при проведении профилактического осмотра и появлении характерных симптомов. Врач тщательно собирает анамнез, выявляет хронические заболевания, а также случаи возникновения синдрома у ближайших родственников.

Чтобы поставить окончательный диагноз, необходимо провести инструментальные и лабораторные методы обследования: анализ кала и крови, гормональные исследования, КТ, МРТ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенографию скелета.

Анализ каловых масс выявляет стеаторею, общий анализ крови — нейтропению, тромбоцитопению, анемию, иногда панцитопению – снижение количества всех клеток крови. Биохимический анализ крови показывает состояние обменных процессов, а также концентрацию и свойства ферментов.

КТ, МРТ, УЗИ органов брюшной полости выявляют изменение ткани поджелудочной железы, эти исследования проводят также для исключения других болезней пищеварительной системы. Рентгенография костей определяет степень деформации скелета. После подтверждения диагноза всем пациентам назначается консультация невролога и генетика.

Лечение синдрома Швахмана-Даймонда направлено на устранение неблагоприятных симптомов и поддержание жизненно важных функций. Всем пациентам прописывают строгую диету: ограничивают жиры, повышают содержание белков.

Обязательна заместительная терапия, восполняющая недостающие ферменты поджелудочной железы. При появлении инфекционных заболеваний выписывают антибактериальные препараты. Также необходимо восстановить показатели картины крови;

анемия успешно поддается терапии, другие изменения трудно корректируются. Если развивается тяжелая форма патологии и серьезные гематологические нарушения, проводят химио- и лучевую терапию, трансплантацию костного мозга.

Прогноз синдрома Швахмана-Даймонда крайне неблагоприятный. Согласно статистике, пациенты умирают в 7-10 лет, очень редко они доживают до 20 лет. Это связано с сильным снижением иммунитета и развитием серьезных инфекционных заболеваний.

В редких случаях характер течения патологии меняется в сторону улучшения, как правило, постепенно уменьшается секреторная недостаточность, но при этом гематологические нарушения не восстанавливаются.

Синдром Швахмана (синдром Швахмана—Даймонда, синдром Швахмана— Бодиана) — вторая по распространённости после муковисцидоза причина экзокринной недостаточности ПЖ у детей, представляющая собой семейную патологию, для которой характерны внешне-секреторная недостаточность ПЖ, нейтропения, дизостоз метафизов трубчатых костей, небольшой рост и экзема.

Симптомы

Так как клинические проявления болезни довольно многообразны, их разделяют на основные и вторичные. К основным признакам относят:

  • экзокринную недостаточность поджелудочной железы (метеоризм, диарея, стеаторея, полифекалия);
  • гематологические нарушения;
  • аномалии в развитии костной системы, которые характеризуются частыми инфекционными заболеваниями: пневмониями и бронхитами;
  • экзема;
  • маленький рост.
Чаще всего аномалии костной системы проявляются в виде коротких ребер с расширенными передними концами, метафизарной дисхондроплазии головки бедра, гипоплазии подвздошных костей.

К вторичным признакам синдрома относят:

  • сахарный диабет;
  • галактозурию;
  • ксерофтальмию;
  • патологии печени;
  • задержку в физическом и умственном развитии;
  • оппортустичнистические инфекции;
  • мочекаменную болезнь, дисметаболическую нефропатию, почечный ацидоз;
  • болезнь Гиршпрунга.

Диагностика

При развернутой клинической картине поcтановка диагноза не имеет сложностей. Требует исключения иной патологии желудочно-кишечного тракта.

Инструментальные и лабораторные исследования включают в себя:

  • анализ кала (окрас на жиры и выявление экскреции жиров);
  • общий анализ крови (анемия, тромбоцитопения, нейтропения);
  • проверка функциональности печени и поджелудочной железы;
  • УЗИ органов брюшной полости;
  • рентгенография костей (в 10-25% случаев выявлен метафизарный дизостоз);
  • стернальную пункцию.

При ультразвуковом исследовании у детей наблюдается незначительное увеличение поджелудочной железы. С возрастом признаки жировой дистрофии нарастают. В старшем возрасте обычно железа уменьшается в размерах.

Патоморфология

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, однако мутация, определяющая развитие фенотипических проявлений, до сих пор точно не определена. В 2003 г. впервые появилось предположение, что синдром Швахмана вызван мутациями в гене SBDS, причём большинство данных мутаций локализовано в пределах 240-bр региона 2-го экзона, выступая результатом конверсии из-за рекомбинации с псевдогеном SBDSP, причём встречаемость данных мутаций не зависит от этнической принадлежности реципиента. В последующем было выявлено еще несколько мутаций этого гена.

В развитии заболевания не исключают роль вирусов паротита, Коксаки, воздействующих на ПЖ, костный мозг, метафизы костей в ранней стадии эмбриогенеза. Об этом свидетельствует обнаружение у матерей больных детей высокого титра антител к вирусам Коксаки.

Диагностика синдрома Швахмана-Даймонда

Чтобы диагностировать заболевание, необходимо дифференцировать его от муковисцидоза, с которым у данного недуга схожа симптоматика. Муковисцидоз также является тяжелой генетической патологией поджелудочной железы.

Для выявления точного диагноза назначают измерение концентрации эластазы (фермента) в каловых массах и потовые пробы. Если концентрация хлорида натрия в поте повышена, а эластаза в анализе понижена, тогда проба на муковисцидоз является положительной. В противном случае доктор имеет дело с заболеванием, которое называют синдром Швахмана-Даймонда.

Диагностика этой патологии не отличается чрезвычайной сложностью, поскольку обычно симптомы слишком ярко выражены. Поэтому любой квалифицированный педиатр может заподозрить наличие данного заболевания. Комплекс мероприятий, направленных на выявление синдрома, включает следующие действия:

  1. Доктор должен грамотно собрать анамнез, спокойно опросив родителей, когда у ребенка появились характерные симптомы в виде кашицеобразного стула, недостатка аппетита, недобора веса и других признаков. Кстати, диарея у детей, больных синдромом Швахмана-Даймонда, может достигать 14 раз в сутки.
  2. Врач обязательно уточняет анамнез, касаясь семейных заболеваний, а также выясняет, насколько часто ребенок болеет инфекционными недугами.
  3. Далее следует непосредственный осмотр пациента: измерение температуры и давления, выяснение частоты пульса, прослушивание фонендоскопом работы сердца и легких, ощупывание внутренних органов.
  4. Проводятся всесторонние клинические анализы крови и кала. Обычно последний показывает ярко выраженную стеаторею. Формула крови значительно нарушена, но сахар, как правило, в норме.
  5. Назначается исследование урины. В анализе мочи повышен белок, эритроциты и лейкоциты.
  6. После данных исследований в обязательном порядке назначают КТ, МРТ органов брюшной полости и УЗИ. Если указанный синдром имеет место, то патология поджелудочной железы полностью подтверждается.
  7. Как правило, педиатр направляет больного на консультацию к генетику и гастроэнтерологу. Возможно, понадобится рентгенографическое исследование костной ткани и заключение нефролога.
  8. Но самым дорогостоящим и достоверным является анализ ДНК.

Как правило, при развёрнутой клинической картине диагноз заболевания не представляет особых сложностей и, в первую очередь, требует исключения другой наследственной патологии ПЖ. Однако в связи с наличием разнообразного спектра фенотипических признаков синдрома Швахмана, диагностика в ряде случаев может быть затруднена.

Нейтропения носит обычно циклический характер (60% случаев) и встречается у 88—98% детей, в 70% случаев сочетается с тромбоиитопенией, у 50% — с анемией, панцитопения развивается у 19% больных. К осложнениям гематологического синдрома, которые выступают частой причиной смертности, относят острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром, апластическую анемию.

Высказывают мнение, что развитие этих осложнений может быть связано с клональным цитогенетическим изменением в 7-й хромосоме, поскольку при синдроме Швахмана с миелодиспластическим синдромом или острым миелолейкозом часто обнаруживают изохромосому i (7) (qlO).

При цитологическом исследовании костного мозга больных с синдромом Швахмана обнаружено уменьшение клеток СD34 , которые имеют сниженный колоние образующий потенциал. Костный мозг больных с синдромом Швахмана в сочетании с миелодиспластическим синдромом обладает пониженной кроветворной способностью.

Морфологические изменения костного мозга характеризуются различной степенью гипоплазии с жировой инфильтрацией. Пациенты с синдромом Швахмана имеют стромальную недостаточность костного мозга, которая может быть связана с дефицитом одного или нескольких стимулирующих факторов стромы, изменением состояния внеклеточной матрицы (коллаген, гликозаминогликаны) либо с нарушенной экспрессией антигенов, необходимых для адгезивного взаимодействия между кроветсорными предшественниками и стромальными клетками.

Дефект стромальпых клеток костного мозга у этих пациентов не только определяет возможность развития описанных гематологических осложнений, по и объясняет низкую эффективность трансплантации костного мозга у больных с синдромом Швахмана в сочетании с гематологическими нарушениями.

Нарушения пищеварения, обусловленные панкреатической недостаточностью, выявляют в раннем периоде жизни у 91% детей. Нарушение секреторной функции ПЖ носит циклический, возрастно-зависимый характер. В старшем возрасте почти у 50% больных отмечают улучшение функции ПЖ, у некоторых пациентов клинические проявления синдрома мальабсорбции могут редуцироваться вовсе.

При обследовании отмечают тотальный дефицит секрепии ферментов ПЖ в просвет ДПК даже после стимуляции секретином. Другим методом лабораторной диагностики экзокринной недостаточности ПЖ у пациентов с синдромом Швахмана выступает определение сывороточного трипсиногена и панкреатической амилазы.

Известно, что пациенты с показателем сывороточного трипсиногена <6 мг/л имеют выраженные клинические проявления панкреатической недостаточности. У детей с показателями трипсиногена сыворотки крови от 6 мг/л до 16,7 мг/л нарушения экзокринной функции ПЖ могут не выявить.

С возрастом отмечают тенденцию к возрастанию показателя сывороточного трипсиногена, тогда как у здоровых детей уровень фермента в сыворотке крови значительно не отличается в разные возрастные периоды.

В норме при рождении уровень панкреатической амилазы в сыворотке крови низкий, он увеличивается с ростом ребёнка и достигает максимума к трем годам. Однако у детей с синдромом Швахмана независимо от возраста уровень р-амилазы низок.

Таким образом, "pancreatic phenotype" (уровень трипсиногена и р-амилазы в сыворотке крови) — диагностический критерий при дифференциальной диагностике синдрома Швахмана с другими заболеваниями, сопровождающимися экзокринной недостаточностью ПЖ.

У пациентов раннего возраста при УЗИ, как правило, обнаруживают незначительное увеличение ПЖ. С возрастом нарастают признаки её жировой дистрофии. В старшем возрасте по данным УЗИ и КТ железа чаще уменьшена в размерах.

Гистологически определяют замещение ацинарной системы жировой тканью, островковая часть, как правило, морфологически существенно не меняется. Структура протоков в большинстве случаев сохраняется.

Улучшение экзокринной функции ПЖ с возрастом объясняется разрастанием интактной ацинарной ткани.

синдромом швахмана даймонда

Аномалии костной системы у больных с синдромом Швахмана встречают в 50% случаев. Самыми распространёнными среди них выступают короткие рёбра с расширенными передними концами, метафизарная дисхондроплазия головки бедра, «вальгусное колено», гипоплазия подвздошных костей.

Метафизарный дизостоз встречают у 10—15% пациентов: преимущественно поражаются бедренная и большеберцовая кости и рёбра. При рентгенологическом обследовании обнаруживают задержку костного возраста, асимметричное костное созревание.

Нарушения функции печени у больных с синдромом Швахмана характеризуются повышением активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и увеличением размеров печени. У детей раннего возраста гепатомсгалию выявляют в 60% случаев, а повышение активности трансаминаз в сыворотке крови отмечают у 50—75% больных.

При гистологическом исследовании биоптата печени у 31% пациентов определяют жировую дистрофию, а воспалительные изменения перипортального и портального тракта — у 31%, фиброз портального тракта — у 38% и гликогеноз — в 15% случаев.

У детей отмечают задержку физического, психомоторного и интеллектуального развития. Высказывают предположение о том, что низкие показатели интеллектуального развития определены неврологическими факторами. Лечение

Больным с синдромом Швахмана показано симптоматическое лечение. Рекомендуют диету, обогащенную белком, необходимо ограничение жиров или замещение их среднецепочечными триглицеридами. Широко используют смеси на основе гидролизатов белка с добавлением среднецепочечных триглицеридов.

синдром швахмана даймонда

Ферментотерапия даёт благоприятный результат при использовании микросферических ферментов, например панкреатина (креон 10 000, креон 25 000). В период инфекционных осложнений рекомендуют назначение антибиотиков.

В последние годы появилась возможность в лечении пациентов с синдромом Швахмана использовать рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (rHuG-CSF), который действует как лиганд к специфическим рецепторам на поверхности гемопоэтических клеток, усиливает пролиферацию клеток-предшественников, созревание нейтрофилов, а также стимулирует их фагоцитарную активность.

При назначении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение часа после инъекции отмечают нарастание лейкопении, потому что высвобождаются зрелые нейтрофилы из костного мозга, а затем число нейтрофилов в крови увеличивается в связи с ускоренным их созреванием в костном мозге.

Время созревания нейтрофилов снижается с 4 сут до дня. Продукция нейтрофилов продолжает увеличиваться до конца второй недели после назначения этого препарата. Гранулоцитарный колониеетимулирующий фактор имеет дозозависимый эффект.

Используемые в практике дозы 5—10 мкг/(кгхсут) имеют слабый эффект на другие клеточные линии. Более высокие дозы в 25% случаев сопровождаются тромбоцитопенией. При длительном применении препарата описаны случаи спленомегалии, уменьшения толщины волос, тромбоцитопении, рецидивирующих болей в костях.

При развитии гематологических осложнений проводят химиотерапию, лучевую терапию, аллогенную трансплантацию костного мозга. Эффективность трансплантации костного мозга у больных синдромом Швахмана в последние годы составляет 50-60%.

Основное осложнение синдрома Швахмана — оппортунистические инфекции как следствие иммунодефицита, развившегося на фоне костномозговой гипоплазии, которые и выступают главной причиной летального исхода.

Клиническая картина

синдром швахмана даймонда симптомы

Заболевание клинически проявляется симптомами панкреатической недостаточности в раннем детском возрасте. Характерен семейный анамнез. Типичными клиническими симптомами выступают небольшой рост, в том числе и при рождении, экзема.

В связи с разнообразием клинических проявлений заболевания все признаки, которые встречают при синдроме Швахмана, можно разделить на основные и вторичные.

• Основные признаки возникают вследствие генетического дефекта: — экзокринная недостаточность ПЖ (стеаторея, полифекалия, диарея, метеоризм): — гематологические нарушения (нейтропения); — аномалии развития костной системы (дизостоз метафизов костей); — низкий рост.

• Вторичные признаки наблюдают у 30% больных, их рассматривают как осложнение основного заболевания: — ксерофтальмия; — сахарный диабет; — патология печени; — галактозурия; — задержка психомоторного и интеллектуального развития;

Терапевтические мероприятия

Лечение пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда прежде всего направлено на поддержание жизненных функций.
синдром швахмана даймонда у детей

Для этого используют заместительную терапию – восполнение недостающих ферментов и гормонов. Препараты панкреатина в высокой дозировке принимаются пожизненно. Также необходимо восстановление формулы крови.

В этом случае легче всего лечению поддается анемия. Если имеют место сопутствующие инфекционные заболевания (из-за ярко выраженного иммунодефицита ребенок очень часто болеет), то подключают антибиотикотерапию.

Диета

Образ жизни таких больных, помимо лечебных процедур, навсегда связан со специфической диетой. Это должно быть высококалорийное меню, основанное на белках и быстрорастворимых жирах. Диета в таком случае должна содержать 150 % калорийности от рациона обычных детей в этом возрасте.

Особенно это необходимо пациентам с десятипроцентным дефицитом массы тела. Кроме продуктов, используется специализированное питание: лечебные смеси на основе коровьих белков (если присутствует аллергия, то синтезированных).

Синдром Йохансона-Близзарда

Синдром Йохансона-Близзарда характеризуется врождённой мальабсорбцией, аплазией крыльев носа, глухотой, гнпотиреоидизмом, микросомией и отсутствием коренных зубов. Впервые синдром описан A. Johanson и R.

Морфологической основой экзокринной панкреатической недостаточности выступает замещение ацинарной ткани ПЖ жировыми юютками с относительной сохранностью структуры и функции инсу-лярного аппарата. Таким образом, при данном синдроме имеет место параллельное снижение секреции протео-, лило- и амилолитических ферментов. Основная причина снижения качества жизни и смертности — тяжёлый синдром мальабсорбции.

Известно, что данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако механизмы генетических нарушений до настоящего времени не выяснены.

P.L. Townes и M.R. White в 1981 г. описали случай с аналогичной вышеописанному синдрому клинической картиной, за исключением одного признака: у пациента не было снижения функции щитовидной железы (эутиреоз). Возможно, описанный ранее гипотиреоидизм может не быть основным патогномоничным симптомом.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.


Поделитесь с друзьями!
Vk
Send
Klass